El 'corta y pega' llega a los genes humanos

La historia y la ciencia ficción han hecho que el término “humanos genéticamente modificados” provoque un escalofrío. La tentación de la eugenesia es real. El potencial uso de técnicas de manipulación genética podría convertirse en una terrible aberración política. Pero esas técnicas también pueden usarse para muchos fines positivos, especialmente en el ámbito de la salud.

Disponer de la posibilidad de activar y desactivar genes a voluntad o de introducir fragmentos de ADN podría ser un arma decisiva contra muchas enfermedades, sobre todo las de origen genético, pero también contra el desarrollo del cáncer o incluso para combatir enfermedades degenerativas producto del deterioro progresivo de las redes de interacción entre genes que regulan el funcionamiento íntimo de nuestras células. Algún día este tipo de intervenciones podrían incluso aliviar los estragos de la vejez y mejorar nuestra calidad de vida en general.

Para ello necesitaremos conocer con mucho mayor detalle el funcionamiento de las redes de genes que regulan nuestro crecimiento y el día a día de nuestras células, pero también una herramienta que nos permita modificarlas con precisión y a ser posible en muchas (o todas) las células del cuerpo. Por eso es tan importante el recién anunciado primer uso de la nueva herramienta molecular de edición del genoma CRISPR Cas 9 en células humanas: porque si funciona será el heraldo de una nueva era en medicina.

Esta vez los primeros han sido los chinos: un equipo dirigido por el profesor Lu You en la Universidad de Sichuan ha utilizado la técnica conocida como CRISPR Cas 9 para alterar la composición genética de las células de un paciente con un tipo muy agresivo de tumor pulmonar. La manipulación ha consistido en silenciar un gen que codifica una proteína denominada PD-1 en células del propio sistema inmunitario del paciente: PD-1 actúa como un freno molecular que limita la respuesta inmune de las células. Al bloquear su creación se pretende que las células 'editadas' ataquen a las cancerígenas: de hecho esta proteína ya ha sido empleada (con relativo éxito) como blanco de medicamentos para activar el sistema inmunitario en contra de los tumores.

En este caso CRISPR Cas 9 es sólo otra forma de hacer lo mismo: una vez modificadas, estas células del propio paciente han sido cultivadas in vitro para aumentar su número y después devueltas a su lugar. Se espera que ahora ataquen el cáncer, aunque para conocer la efectividad y seguridad de la terapia harán falta muchas más pruebas con múltiples inyecciones de células modificadas.

De hecho esta terapia particular no va a ser en ningún caso una revolución: el proceso es demasiado complejo, lento y caro como para que se pueda convertir en terapia generalizada disponible en cualquier hospital. Su valor es servir de prueba de concepto; como demostración de que esta nueva técnica puede ser aplicada en casos reales de terapia que ayude de verdad a los pacientes. Es una primera prueba, pero habrá más.

El origen: la defensa de las bacterias

CRISPR Cas 9 es la reapropiación tecnológica de un sistema con el que se protegen las bacterias de virus bacteriófagos, una plaga para ellas. Los virus atacan a las bacterias inyectándoles su material genético; después los genes víricos se apoderan de la maquinaria celular de la bacteria y la reprograman para que se ponga a fabricar más virus, tras lo cual la bacteria muere liberando las nuevas copias del virus para que infecten otras bacterias.

Los microorganismos, siendo unicelulares y carentes de núcleo, tienen pocas defensas frente a este tipo de ataque excepto enzimas que destruyan los ácidos nucleicos víricos. Por supuesto los virus han evolucionado para disfrazarse y hacer más difícil esa destrucción, de modo que bacterias y virus están desde tiempo inmemorial en una carrera entre el material genético invasor y las enzimas de protección.

En 1987 un microbiólogo español, el profesor Francisco Javier Martínez Mójica de la Universidad de Alicante, descubrió en una Arquea (microorganismo unicelular) lo que parecía otro sistema defensivo: una especie de biblioteca de fragmentos de ADN vírico almacenados dentro de su propio material genético.

Estos fragmentos, llamados CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) con frecuencia están asociados con unos genes denominados cas que codifican un tipo de enzimas llamadas nucleasas, especializadas en cortar cadenas de ácidos nucleicos. En las bacterias, esta asociación CRISPR-Cas funciona como una especie de sistema inmunitario intracelular: los fragmentos CRISPR permiten identificar el material genético de virus a los que la bacteria ha estado expuesta anteriormente, lo que activa los genes Cas. Las enzimas así creadas se encargan de romper los ácidos nucleicos víricos, impidiendo que la infección tenga éxito.

El sistema está muy extendido: más de un 40% de las bacterias y un 90% de las Arqueas cuentan con secuencias CRISPR en sus genomas. Y desde muy pronto las posibilidades estuvieron claras. La primera descripción de CRISPR Cas como sistema inmunológico por el equipo de Mójica ya subrayaba el potencial biotecnológico.  

Pero la conversión de esta protección antivírica de las bacterias en una eficaz técnica de ingeniería genética necesitó otros dos pasos clave: la identificación de un gen cas específico denominado cas 9 y su modificación para convertirlo en una herramienta selectiva.

Este último trabajo fue realizado por la estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier y se publicó en 2012. En conjunción con otras técnicas de reparación genética CRISPR Cas 9 proporciona la capacidad de cortar de manera específica en un punto del genoma y después introducir una secuencia artificial a escoger. A partir de ese momento se desató una carrera, científica, tecnológica, y también legal.

Un gran potencial con grandes riesgos

Se han publicado ya miles de artículos sobre posibles usos y mejoras de este sistema biotecnológico. Adecuadamente usada, la técnica permite poner y quitar genes (se han llegado a eliminar entre 5 y 62 de una vez) o activarlos o desactivarlos a voluntad de un modo sencillo y económico. Esto hace posible en principio curar enfermedades de tipo genético (producidas por ejemplo por una deficiencia en un gen) o eliminar infecciones (virus que se integran en el genoma como el del herpes); también reducir el peligro de microorganismos infecciosos (atacando sus genes de virulencia), proteger a microorganismos industriales (como bacterias o levaduras de fermentación) o crear modelos animales de enfermedades humanas con precisión, todo ello con un coste muy reducido.

En un futuro incluso se podría aplicar la técnica sobre organismos completos, modificando gran cantidad de células en vivo. El ejemplo del tratamiento anticancerígeno del equipo chino no es más que un primer paso del tipo de intervenciones posibles.

Pero la potencia del sistema también hace posible usarlo para otro tipo de fines, mucho más perniciosos. Se podría intentar modificar la línea germinal (alterando el genoma de las células en las gónadas), lo que causaría modificaciones genéticas heredables. CRISPR Cas9 podría usarse en Genética Dirigida (Gene Drive), una técnica que hace posible saltarse las leyes habituales de la herencia para provocar un rápido cambio genético en toda una población incluso en la naturaleza, modificando así de modo rápido e irreversible genomas naturales.

La técnica se ha usado en el laboratorio, y funciona; según cálculos realizados por epidemiólogos bastaría con usarla para impedir que un 1% de los mosquitos funcione como portadores de la malaria para erradicar esta enfermedad de la faz de la Tierra en un año y salvar millones de vidas humanas. La tentación, por tanto, será fuerte.

Disponer de una herramienta con semejantes capacidades supone problemas éticos y de seguridad sin precedentes. Con la misma facilidad con la que se desconecta la capacidad de que un mosquito actúe como portador de un microorganismo se podría añadir un gen de virulencia a una bacteria que no infecta a humanos o transformar una enfermedad en transmisible por el aire, creando una plaga apocalíptica.

Si podemos añadir genes de repuesto a enfermos que carecen de su función también es posible suplementar el genoma natural para mejorar, por ejemplo, el rendimiento deportivo: el doping genético se convierte en posibilidad real, como también la mejora de capacidades o la selección y potenciamiento de según qué rasgos. El poder de esta técnica para crear nuevas formas de terapia se refleja en su potencial uso con fines eugenésicos; el llamado Problema de Hitler. La bioética deja por tanto de ser un problema de los científicos y sus laboratorios y pasa a convertirse en un problema político que afecta a la sociedad entera.

Está claro que CRISPR Cas se va a incorporar al panteón de las tecnologías tan poderosas que deben ser cuidadosamente analizadas y adecuadamente reguladas. Su potencial para resolver numerosos problemas hace que sea impensable hacerla desaparecer; la posibilidad de que se use para fines nefandos recomienda que las sociedades dediquen tiempo y esfuerzo a pensar cómo controlarla con garantías. Como ya ocurriera con la energía atómica la alternativa a una adecuada regulación es inaceptable.