Medicina personalizada: ¿cómo de lejos estamos de predecir enfermedades utilizando la genética?

La mayoría de las enfermedades comunes, como la diabetes, el cáncer o las patologías cardíacas presentan un componente genético, es decir, que parte del riesgo a sufrir una de estas enfermedades es heredado de nuestros progenitores. En los últimos años, se han desarrollado muchos estudios que han descrito distintos factores genéticos que favorecen el desarrollo de estas patologías. Conforme estas investigaciones progresan, se vuelve pertinente la siguiente pregunta: ¿seremos capaces de predecir qué patologías va a padecer cada persona en función de su genética antes de su aparición?

Para contestar a esta cuestión, primero tenemos que comprender cómo funciona la herencia genética. La información genética está contenida en cada una de nuestras células, en las muy extensas moléculas de ADN. Cada uno de nosotros portamos dos copias completas de toda la información genética, cada una de ellas heredadas de cada uno de nuestros progenitores. A toda la información genética de un individuo se le conoce como genoma, y no sólo contiene los genes necesarios para producir y mantener nuestros tejidos y órganos, sino también gran cantidad de información sobre cómo regular estos genes (cuándo y dónde tienen que expresarse), señales que marcan cómo debe plegarse una región de ADN que no esté activa, y una enorme cantidad de información a la que aún no le hemos encontrado significado por ser altamente repetitiva y, aparentemente, no cumplir ninguna función específica.

Dentro de este embrollo, encontramos todo tipo de información y diferencias entre unas personas y otras, a veces importantes, como ser capaz de sintetizar una determinada proteína o no. Otras veces encontramos cambios sutiles, como que la expresión de una determinada proteína sea un 1% mayor en algunas personas o que poseamos una alteración en un receptor que lo haga ligeramente menos activo. Estas divergencias codifican lo que llamamos nuestro fenotipo, las diferencias observables entre las personas, como pueden ser nuestro color de pelo o nuestros rasgos faciales. Ciertas características fenotípicas están completamente determinadas por la genética, como, por ejemplo, el grupo sanguíneo, que sigue una herencia simple y está determinado por un único gen, el ABO. Sin embargo, también existen otras con influencia genética. Un ejemplo de un rasgo influenciado por la genética es la altura; una persona tiene una predisposición genética a tener una altura dentro de un rango similar al de sus progenitores, pero factores ambientales como la dieta y los hábitos en el desarrollo también juegan un papel clave en la altura real que tendrá una persona.

Se han desarrollado en los últimos años modelos matemáticos que permiten cuantificar la predisposición genética de las personas a diferentes enfermedades: los índices de riesgo poligénico

Esta misma idea se aplica de manera similar cuando hablamos de la herencia de enfermedades. Existen afecciones que están completamente determinadas por la genética, como la fenilcetonuria o la hemofilia. Estas patologías se deben a una única variación o cambio en el genoma, en muchos casos conocida, y como tal, podemos hacer tests genéticos y predecirlas desde el momento del nacimiento. Pero este no es el caso de gran parte de las enfermedades más comunes, en las que intervienen tanto factores genéticos como factores ambientales, por lo que se denominan enfermedades multifactoriales o complejas. Esto quiere decir que no existe una causa única directa en el genoma para ellas, sino múltiples cambios, denominados variantes genéticas, con pequeños efectos que, en conjunto, contribuyen al desarrollo de la patología. En este caso, no hablamos de una causa genética, sino de una predisposición genética. En otras palabras, la genética no determina por sí sola la incidencia de la enfermedad, sino que aumenta la probabilidad de desarrollarla. Aún así, hay esperanza, ya que la predisposición genética en sí misma es, en teoría, predecible.

Modelos matemáticos

Actualmente, es posible cuantificar el efecto que provocan las variantes genéticas sobre el riesgo a padecer una enfermedad. Esto se hace mediante estudios en los que se compara el genoma completo de miles de personas afectadas por la patología frente al genoma de miles de individuos sanos. Así, es posible identificar esos efectos leves que promueven el desarrollo de la enfermedad. A partir de estos resultados, se han desarrollado en los últimos años modelos matemáticos que permiten cuantificar la predisposición genética de las personas a diferentes enfermedades: los índices de riesgo poligénico. Estos modelos son relativamente simples. Consisten en un listado de variantes genéticas identificadas que están asociadas con un mayor o menor riesgo de padecer una afección en particular. Para determinar la puntuación de riesgo de una persona, se determina el número de estas variantes que un individuo presenta en su genoma, teniendo en cuenta cómo de severo es el efecto de cada variante que se ha observado experimentalmente. Así, en total, se pueden sumar sus efectos y obtener una puntuación de la predisposición genética del individuo a padecer la enfermedad.

Aquellos individuos que tienen muchos de los componentes genéticos individuales para padecer una determinada condición médica tienen una predisposición muy alta a padecerla

¿Podemos entonces predecir si una persona va a padecer o no una determinada enfermedad antes de que se manifieste? La realidad es que aún estamos lejos de eso. Estos modelos aún no presentan una gran capacidad predictiva. Dado que estas enfermedades dependen también de factores ambientales, si sólo tenemos en cuenta la genética, nuestra capacidad de predicción estará limitada por estar sólo considerando uno de los componentes de la patología. Sin embargo, estos modelos presentan un gran potencial para identificar individuos con alta predisposición (de alto riesgo) a determinadas enfermedades. Aquellos individuos que tienen muchos de los componentes genéticos individuales para padecer una determinada condición médica tienen una predisposición muy alta a padecerla. En diferentes patologías, estos modelos han llegado a identificar de forma fiable grupos de personas con más del triple de riesgo a padecer la enfermedad. Esto tiene un gran potencial clínico, ya que, si se identifica a estas personas, se podrían establecer planes y recomendaciones personalizadas, mucho antes de que los síntomas comiencen, para que se puedan prevenir los aspectos más severos de la enfermedad o permitir que se pueda detectar en etapas tempranas, cuando aún hay posibilidades mucho más altas de que los tratamientos sean efectivos. En esta línea, muchos ensayos clínicos están en desarrollo para establecer este tipo de planes de prevención, basados en la identificación de individuos de alto riesgo según modelos de puntuación de riesgo poligénico.

Planes personalizados

Por último, es esencial recalcar dos aspectos clave. En primer lugar, tener una predisposición genética a padecer una enfermedad compleja no implica una sentencia inevitable de padecerla. A diferencia de las enfermedades genéticas simples, en las enfermedades complejas, otros factores también ejercen un papel crucial en su desarrollo. En segundo lugar, ser consciente de la posibilidad de padecer una enfermedad específica permite establecer planes de seguimiento personalizados, lo que posibilita la detección eficaz de los primeros síntomas de la enfermedad (como en el caso del cáncer, donde un diagnóstico precoz es esencial para el tratamiento), o de planes de prevención, que busquen la conservación de la calidad de vida del paciente antes de que los síntomas de las etapas más graves se manifiesten.

En conclusión, ser capaz de predecir la incidencia de una enfermedad utilizando datos genéticos depende de si la enfermedad es causada o influenciada por la genética. En el primer caso, es asequible hacerlo, pero su impacto en la calidad de vida de los pacientes puede ser limitado. En el segundo, no es posible predecir la aparición de la enfermedad, pero sí puede ser predecible la predisposición que una persona tiene a padecerla. Esta información puede ser utilizada para establecer planes personalizados, como pueden ser modificaciones respecto al estilo de vida, para actuar acorde al riesgo individual de una persona a padecer una determinada patología, pero aún este es un campo en desarrollo.

La mayoría de las enfermedades comunes, como la diabetes, el cáncer o las patologías cardíacas presentan un componente genético, es decir, que parte del riesgo a sufrir una de estas enfermedades es heredado de nuestros progenitores. En los últimos años, se han desarrollado muchos estudios que han descrito distintos factores genéticos que favorecen el desarrollo de estas patologías. Conforme estas investigaciones progresan, se vuelve pertinente la siguiente pregunta: ¿seremos capaces de predecir qué patologías va a padecer cada persona en función de su genética antes de su aparición?

Para contestar a esta cuestión, primero tenemos que comprender cómo funciona la herencia genética. La información genética está contenida en cada una de nuestras células, en las muy extensas moléculas de ADN. Cada uno de nosotros portamos dos copias completas de toda la información genética, cada una de ellas heredadas de cada uno de nuestros progenitores. A toda la información genética de un individuo se le conoce como genoma, y no sólo contiene los genes necesarios para producir y mantener nuestros tejidos y órganos, sino también gran cantidad de información sobre cómo regular estos genes (cuándo y dónde tienen que expresarse), señales que marcan cómo debe plegarse una región de ADN que no esté activa, y una enorme cantidad de información a la que aún no le hemos encontrado significado por ser altamente repetitiva y, aparentemente, no cumplir ninguna función específica.