La hemoglobina y el coronavirus: un estudio apresurado y una hipótesis a contrastar

Muchas son las incógnitas sobre cómo actúa el coronavirus en nuestro organismo. Científicos de todo el mundo trabajando contra reloj no han podido aún desvelar más que una pequeña parte. Multitud de grupos trabajan intensamente para dilucidar cómo tratar al coronavirus de la actual pandemia, el SARS-CoV-2, cómo avanzar en el desarrollo de fármacos y vacunas y cómo mejorar los tratamientos de los pacientes en el día a día de los hospitales.

Una línea de investigación que ha salido a la luz recientemente, provocando un intenso debate, apunta a que el virus podría estar atacando nuestra hemoglobina. Este grupo de investigación se dedica al llamado análisis in silico. Muy diferente a trabajar in vivo, su labor es, una vez conocida la secuencia genética del virus (su ARN, el coronavirus no tiene ADN sino ARN), predecir y reconstruir en el ordenador cómo es su estructura tridimensional, diseccionarla y testar su capacidad hipotética de interaccionar con otras moléculas presentes en nuestro organismo. Este trabajo permite evaluar de forma precisa y rápida la capacidad de unión de un gran número de moléculas con los distintos componentes del virus, una labor que puede llevar años si tiene que ser realizada en el laboratorio experimentalmente. Esta investigación proporciona una información muy valiosa que puede a continuación ponerse a prueba en experimentos reales diseñados ex profeso.

Con este estudio han determinado que hay una alta probabilidad de que el virus se una a la hemoglobina y la desmantele. La hemoglobina es una molécula clave para la vida de los vertebrados, entre los que nos incluimos. Sin ella no podríamos transportar el oxígeno a nuestros tejidos y órganos ni traer de vuelta a los pulmones el dióxido de carbono resultante de la respiración y el metabolismo celular. Para entender su funcionamiento y cómo podría verse afectada por el coronavirus hay que repasar primero la estructura de la hemoglobina. Como su mismo nombre revela, se compone de una proteína (globina) y un grupo llamado hemo. El grupo hemo a su vez tiene dos componentes: la porfirina y un átomo de hierro central altamente reactivo. El oxígeno (O2) y el dióxido de carbono (CO2) se unen al hierro y se intercambian entre los tejidos y la hemoglobina en función de la concentración relativa de estos gases: tomarán O2 en los pulmones, donde hay mucho, y lo intercambiarán por CO2 en los distintos tejidos donde se acumula este última como resultado del metabolismo de la célula.

Gracias a la simulación y a la prueba de múltiples combinaciones, estos investigadores han encontrado que ciertas proteínas del virus (en concreto las ORF1ab, ORF3a y ORF10) tienen una alta afinidad por el átomo de hierro, especialmente cuando trasporta CO2 (la llamada desoxihemoglobina). Otra proteína del virus, la ORF8, presenta una fuerte interacción con la otra parte del grupo hemo, la molécula de porfirina. Los investigadores proponen que esto facilitaría que el virus separe la porfirina del hierro, haciendo que el grupo hemo deje de funcionar y por lo tanto sea incapaz de transportar oxígeno de los pulmones a los tejidos. A partir de este resultado, especulan que este mecanismo podría contribuir a producir un fallo multiorgánico como el que se observa en los enfermos más graves de la COVID-19.

Para que este proceso tenga lugar, la hemoglobina debe estar libre y accesible, dado que el virus no tiene capacidad demostrada de entrar al glóbulo rojo. Los autores sugieren que para que esa hemoglobina esté libre debe haber una importante cantidad de glóbulos rojos que se desintegren en un proceso llamado hemolisis. Esta degradación de los glóbulos rojos se produciría por la propia respuesta del sistema inmune del paciente, respuesta que sería generada en su organismo por el virus.

El hallazgo que hacen los autores no quedaría más que en un resultado curioso si no fuera porque la supuesta rotura de los glóbulos rojos necesaria para que el virus actúe sobre la hemoglobina podría encajar con algunos de los parámetros bioquímicos característicos documentados en los afectados por la enfermedad. Por ejemplo, encaja muy bien con el aumento en la tasa de sedimentación de los glóbulos rojos (indicación del aumento de hemolisis) y de la cantidad de ferritina en la sangre de los pacientes. La ferritina es la molécula encargada de forma universal en todos los organismos vivos de almacenar y transportar el hierro, regulando tanto la deficiencia como el exceso de este importante elemento. Esta ferritina en sangre encontrada en gran cantidad en los pacientes se ocuparía de capturar el hierro liberado en la ruptura de la hemoglobina. A los altos niveles de ferritina le atribuyen, de hecho, la intensificación del cuadro inflamatorio que afecta a los pacientes más graves. Un cuadro inflamatorio que daría lugar a un grave problema: la llamada tormenta de citosinas o citoquinas, una reacción inmunitaria defensiva que es potencialmente mortal. Postulan los autores que esta inflamación masiva provocada por la liberación de hierro podría estar en el origen del patrón característico de los pulmones en las radiografías de los pacientes graves y que llegaría a provocar la muerte en los casos más extremos.

La otra mitad del grupo hemo liberada en la rotura de la hemoglobina sería la porfirina, que tendría, por sus cualidades químicas, un especial atractivo para los virus y que quedaría unida a ellos. La porfirina tiene, por su hidrofobia, gran facilidad para permear las membranas celulares y por ello facilitaría la entrada del virus a otras células, donde el virus podría reproducirse de forma muy prolífica. Este hecho es bastante relevante, ya que el virus no se puede reproducir en los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos no tienen núcleo y por tanto no tienen la maquinaria que el virus necesita para replicar su material genético, su ARN.

Este trabajo analiza, además, las características tridimensionales de la cloroquina, uno de los varios fármacos que se emplean actualmente para tratar a los pacientes de coronavirus. Los autores encuentran que este fármaco tiene una gran capacidad de unión a la porfirina, por lo que competiría con el virus por esta unión, interfiriendo así en la capacidad del virus para provocar la rotura del grupo hemo y “protegería” la hemoglobina del ataque del virus. Esto explicaría el impacto positivo de la cloroquina en la COVID-19, aunque hay expertos que argumentan que su efectividad es limitada, e incluso algunos estudios recientes sugieren un posible aumento en la mortalidad de los pacientes asociada al empleo de cloroquina. Curiosamente, la cloroquina es usada tradicionalmente para tratar la malaria, un parásito que afecta a los glóbulos rojos, y, en particular, a la hemoglobina. El uso efectivo de este medicamento en los casos clínicos de coronavirus es un posible indicio más de que la hemoglobina estaría relacionada con los síntomas clínicos, aunque aún se trata de un indicio tentativo y dudoso.

Este interesante alternativo pero muy hipotético mecanismo de acción del coronavirus explicaría también que los hombres tengan peor pronóstico de la enfermedad, ya que tienen mayor proporción de hemoglobina en sangre que las mujeres. Así como la especial propensión de los diabéticos a padecer cuadros graves de COVID-19, ya que su hemoglobina aparece glicosilada (es decir, combinada con glucosa), que según los autores del trabajo es equivalente a la desoxihemoglobina, la forma de hemoglobina propensa a unirse con el virus.

Aunque algunos médicos parecen haberse tomado esta información muy en serio, este trabajo tiene importantes lagunas. Debemos ser muy cuidadosos con la información de cualquier trabajo científico revisando tanto su metodología como, sobre todo, su alcance, especialmente cuando el propio trabajo está en una fase muy tentativa y preliminar de la investigación. Como dijimos al principio, es un trabajo de simulación, realizado por ordenador y sin involucrar el más mínimo contacto real con una molécula de hemoglobina, una muestra del virus o un paciente afectado. Además, se trata de un artículo en pre-print que aún no ha sido revisado por expertos; esto significa que ha sido publicado bajo el criterio único del comité editor, en base a su potencial relevancia y oportunidad pero que no ha pasado por la revisión exhaustiva de los expertos ni de la comunidad científica. Este artículo ha sido aceptado en tiempo récord, en tan solo 3 días, cuando el proceso de revisión habitual en las revistas científicas lleva varias semanas o incluso meses.

Este trabajo carece, por ejemplo, de explicaciones precisas sobre cómo se producen los procesos clínicos. Y como argumenta el Dr. Matthew Amdahl, especialista en hemoglobina, no da una explicación de cómo el virus tendría acceso a la hemoglobina, que se encuentra dentro de los glóbulos rojos, ya que no se espera que el virus penetre en ellos. Los autores del artículo argumentan que el proceso de hemolisis producida por la infección en sí liberaría hemoglobina al torrente sanguíneo, haciéndola disponible, y se apoyan para ello en el aumento en la sedimentación de glóbulos rojos. Sin embargo, la hemoglobina libre puede resultar dañina y antes de llegar a los pulmones sería en gran parte detoxificada en el hígado.

Un posible defecto de este apresurado artículo podría ser el de no plantear en suficiente detalle formas rápidas y fiables de comprobar o descartar su hipótesis en la vida real, aunque se comprende porque el campo de especialidad de los autores es la química teórica. Podrían haber indicado, por ejemplo, la oportunidad de analizar en los pacientes los niveles de parámetros relacionados con altos niveles de hemolisis, como la haptoglobina; o comprobar los niveles del virus en la sangre. En cuanto al texto en sí, podría dividirse en dos partes claramente diferenciadas: unos resultados objetivos que pueden ser útiles a la comunidad científica, y una discusión o interpretación de esos resultados que resulta injustificablemente especulativa y para la que no se aporta una sola referencia bibliográfica. En su defensa hay que indicar que ellos mismos aclaran que sólo están planteando una hipótesis para fomentar la discusión académica, y que hay que esperar a experimentos que corroboren o desmientan su hipótesis.

Este artículo, con las debidas reservas, es sin embargo un caso muy ilustrativo. Ayuda a que la sociedad comprenda cómo el trabajo de todo tipo de investigadores puede ayudar a encontrar soluciones potenciales en tiempo récord, sean estas un cambio total de paradigma o una pequeña mejora en el tratamiento o la prevención de una enfermedad como la COVID-19. A día de hoy se publican decenas de artículos científicos diarios sobre el coronavirus desde enfoques muy distintos; muchos de ellos de calidad dudosa y publicados a la carrera. Todos tratan de arrojar algo de luz sobre esta enfermedad. Algunas informaciones valiosas podrían venir de algo tan impensable como una simulación por ordenador. Ninguno de ellos debería aceptarse sin la revisión de expertos científicos, sin las suficientes garantías y sin contar con el visto bueno de los profesionales que trabajan día a día con los enfermos, así como sin la validación por investigaciones independientes. Y hay que tener especial cuidado con las generalizaciones apresuradas.

Por desgracia, la rápida popularización de este artículo también ha evidenciado el lado oscuro que la rápida transmisión de la información tiene en estos momentos. Algunos médicos (reales o supuestos) han circulado, inspirados remotamente en estos resultados y de forma peligrosamente acrítica, audios un tanto temerarios en los que llegan a afirmar que la forma de tratar la COVID-19 hasta ahora ha sido completamente errónea, o que el uso de respiradores (que ha salvado incontables vidas) era innecesario. Supuestos especialistas proponen todo tipo de mecanismos de acción fantasiosos que rematan con tratamientos que, en el mejor de los casos, no sirven para nada y que, en otros, pueden poner en peligro la vida de las personas afectadas.

Un estudio como el que explicamos aquí, que plantea un mecanismo alternativo de acción del coronavirus basado en un presunto ataque a la hemoglobina no debe ignorarse sólo porque se ha realizado por computadora; ni siquiera después de apreciar sus importantes limitaciones, sus incorrecciones y deficiencias. Ha llamado la atención de cierto sector médico y esto debe ser por algo. Debería ser tenido en cuenta de forma crítica, como una información más pero sin capacidad suficiente, al menos por el momento, de cambiar el paradigma actual sobre el principal mecanismo de acción del virus que siguen siendo los altísimos niveles de infección en el tejido pulmonar.

La comunidad médica es extremadamente cauta y no va a aceptar ciegamente este tipo de propuestas, por mucho que proceda de trabajos científicos y se apoye en algunas observaciones veraces. El resto de la población debe seguir su ejemplo, evitando no ya la propagación de bulos y falsedades, sino caer en la tentación de conferir el estatus de comprobada a una hipótesis que, como tantas, sigue necesitando más estudio e investigación. La prevención y el confinamiento siguen siendo nuestras principales herramientas para ganar tiempo y permitir que los tratamientos mejoren, que la ciencia avance y que la eficacia en la lucha contra el coronavirus aumente.