Ganador del premio Príncipe de Asturias de las letras en 1997 y del Premio Cervantes en 2001 entre otros, es considerado uno de los escritores hispanoamericanos contemporáneos más importantes. La saga novelesca de Maqroll el Gaviero, su “alter ego”, le otorgó un gran prestigio y reconocimiento, así como su particular visión de la historia y la 'desesperanza' que le caracterizaban, que han hecho de su legado algo muy representativo en la hisotoria de la literatura.
Era hijo de diplomático y a causa de esto, vivió en Bélgica y cursó allí parte de sus estudios hasta el fallecimiento repentino de su padre cuando él tenía 9 años, momento en el que su madre decide volver a Colombia, donde él logra su titulo de bachiller e ingresa en la Universidad del Rosario, en Bogotá. Allí recibe clases del poeta colombiano Eduardo Carranza, que impartía literatura española en la facultad y el cual inspira e inicia a Mutis en el mundo de la poesía; pero la afición por el billar y por la poesía pueden con él y no acaba la carrera.
Su etapa más importante, la residencia en México desde 1956, estuvo marcada por la detención del escritor a los 3 años de su llegada al país por la Interpol, que le mantuvieron preso durante 15 meses acusado de malversación de fondos en la petrolera Esso, donde era jefe de relaciones públicas. Esta experiencia cambió toda su visión del dolor y del sufrimiento humano.
Gran amigo de Octavio Paz y Gabriel García Marquéz, y con influencia de Pablo Neruda, el escritor recibe en 1974 el primer reconocimiento importante de su obra con el Premio Nacional de Letras de Colombia, pero no será hasta 1986 cuando es reconocido internacionalmente con la publicación de la primera obra de la saga de Maqroll el Gaviero, La nieve del Almirante. A partir de aquí, los premios y reconocimientos literarios se suceden.
Los últimos años estuvo retirado de la vida pública, leyendo, escribiendo y conviviendo con la severa enfermedad respiratoria que padecía.