La combinación de vacunas contra la COVID-19 es una estrategia prometedora todavía lastrada por ensayos poco sólidos

El estudio de combinación de vacunas de la COVID-19 CombiVacS ha causado un terremoto político y social en España. La ministra de Sanidad, Carolina Darias, dijo en abril que prefería esperar a los resultados del ensayo y, con ella, tuvieron que hacerlo los millones de ciudadanos que habían recibido su primera dosis de AstraZeneca. La estrategia de vacunación quedaba condicionada a un estudio preliminar realizado con unas 600 personas, sin la potencia estadística de los ensayos clínicos, llevados a cabo con decenas de miles de voluntarios, ni de la farmacovigilancia posterior en millones de personas. Todo este vaivén ha provocado en la ciudadanía la impresión de que la llamada “pauta heteróloga” es algo inédito e, incluso, peligroso. Pero, ¿es realmente así?

“No es nada nuevo, desafortunado, raro ni malo”, explica a elDiario.es el investigador de la Universidad de Valladolid Alfredo Corell. “De hecho diría que es mejor, porque en muchos casos la combinación de dos productos distintos refuerza que la memoria sea más potente”. La investigadora de la Universidad Internacional de La Rioja Carmen Álvarez va en la misma línea: “Científicamente no hay nada erróneo en hacer este tipo de estudios. Es válido y puede aportar muchos datos si se hace con las combinaciones adecuadas. El virus evoluciona y nosotros debemos estar abiertos a hacerlo con él”.

La combinación de vacunas —que no es lo mismo que mezclarlas, cuando se inyectan juntas varias contra enfermedades diferentes como en el caso de la triple vírica— es una estrategia que se aprobó el año pasado contra el ébola, se utiliza en ocasiones contra neumococos y se ha ensayado con malaria y VIH. Sin embargo, no hace falta ir tan lejos: una de las vacunas aprobadas contra la COVID-19, la rusa Sputnik V, sirve también de ejemplo. Este producto “combina dos vehículos distintos: en la primera inyección es un adenovirus tipo 26 y, en la segunda, tipo 5”, explica Corell. “Lo único que coincide es el pasajero, que es el gen del coronavirus”.

“Muy probablemente esta es la estrategia de futuro”, asegura Corell sobre la combinación de vacunas, “siempre y cuando sigan el régimen de arranque y refuerzo [del inglés, prime-boost] con dos dosis que se ha visto que funciona mejor y hace que la inmunidad sea de más larga duración y más robusta”. Por su parte, Álvarez considera que “no es mala idea”. “No le veo pega. Podría venir bien si resulta más útil para alguna variante”. Además de combatir las mutaciones del SARS-CoV-2, la estrategia podría dar una inmunidad más robusta y duradera y ofrecer alternativas en aquellos países que tengan problemas de suministro.

¿Por qué combinar puede ser mejor?

Desde antes de que comenzaran los estudios de combinación muchos inmunólogos ya teorizaron que esta estrategia tenía el potencial de dar mejores resultados. Uno de los motivos es que ya se ha probado con éxito: “En VIH hay hasta triple dosis y cada una estimula estructuras distintas”, asegura Corell.

En el caso de las vacunas basadas en utilizar como transporte otros virus modificados como los vectores adenovirales se evita que el cuerpo reaccione contra el propio vehículo. “No puedes decirle al sistema inmunitario que no responda un poco al adenovirus, y una segunda o tercera dosis de recuerdo de la misma vacuna puede acabar haciendo que el organismo se centre más en ir contra el propio vehículo que contra el pasajero que quieres atacar, que en este caso es el coronavirus”.

Corell explica que una pauta heteróloga “distrae” al sistema inmunitario para que se centre en lo importante: la espícula del coronavirus. Considera que es por eso que la vacuna basada en adenovirus que ha demostrado una mayor eficacia es la Sputnik V. “Cuanto más diferentes sean esos vehículos, mejor”. En la del ébola, por ejemplo, uno es un adenovirus y el otro está basado en viruela.

Las combinaciones, sin embargo, deben planearse a conciencia. “Se tienen que hacer pensando qué queremos lograr inmunológicamente”, afirma Álvarez. “Si se quiere atacar las variantes tendríamos que optar por las que se dirigen más a esa región de entrada y combinarlas con las que no para que el abanico inmunológico sea más amplio y tengamos más beneficios”.

En el caso de la COVID-19, Corell teoriza que la combinación de AstraZeneca y Pfizer, en ese orden preciso, funcionará mejor que al contrario. “Tengo la impresión de que el adenovirus induce una respuesta celular mucho más fuerte que las vacunas de ARN, que son mejores como refuerzo”. En cualquier caso, deja claro que habrá que esperar al estudio británico Com-CoV para conocer la respuesta.

Estudios que no contestan la pregunta que queremos responder

Hasta aquí la teoría sobre la combinación de vacunas. La práctica con respecto a las de la COVID-19 es, de momento, bastante escasa. Los estudios publicados hasta la fecha se cuentan con los dedos de una mano, y tanto Corell como Álvarez coinciden en que la mayoría carece de la calidad suficiente como para tomar decisiones basados en ellos.

Actualmente, se ha realizado el ensayo Com-CoV, coordinado por la Universidad de Oxford, en el que han participado 830 voluntarios con los que se probó todas las combinaciones posibles con AstraZeneca y Pfizer, controles incluidos. De momento solo ha compartido datos sobre las reacciones adversas observadas, que son más frecuentes aunque leves y pasajeras. Los inmunólogos consultados están de acuerdo en que es el único estudio de la lista que tiene un mínimo de calidad.

En segundo lugar se encuentra el trabajo CombivacS, coordinado por el Instituto de Salud Carlos III, criticado por no incluir un grupo control. Los resultados preliminares, compartidos en forma de prepublicación, sugieren que una dosis de Pfizer tras una de AstraZeneca potencia la inmunidad celular. Además, se encontraron menos reacciones adversas en pacientes que siguieron la pauta heteróloga.

Corell también ve como una debilidad que falte un grupo de pacientes que recibiera ambas dosis de AstraZeneca y que, en su lugar, lo comparen con los datos de ensayos previos. “No se debe hacer así en ciencia porque no son las mismas personas ni las mismas técnicas, en condiciones normales este artículo no se publicaría. Lo justifican diciendo que no se podía por ética, pero un comité te lo revisa en 24 horas en estas circunstancias”.

La lista la completan dos estudios alemanes. Uno es observacional —sin grupo control— y sus datos fueron obtenidos de 340 sanitarios que recibieron una dosis de AstraZeneca seguida de otra de Pfizer. Los resultados mostraron, al igual que CombivacS, menos efectos adversos y una respuesta inmunitaria igual o incluso mejor. El otro trabajo, realizado con tan solo 26 voluntarios, también apoyó la combinación incluso en presencia de variantes, pero Corell considera que “no aporta nada” por la baja muestra y falta de controles.

“Lo que está fallando en estos estudios es el diseño, que es poco sensato y carece de las pruebas adecuadas”, critica Corell. “Se tiene que hacer con un número alto de gente y poner todos los controles para poder concluir si es mejor o peor, en qué combinaciones y por qué”, dice Álvarez. La premura que la pandemia está ejerciendo sobre casi todos los procesos no ayuda: “Miras los estudios con la vacuna heteróloga del ébola y son diseños sosegados, con todas las ramas, distintos tiempos… Esto se ha hecho deprisa y corriendo. No es una combinación de vacunas: es un ensayo para eliminar AstraZeneca del medio, que es muy diferente”, asevera Corell.

Poca solidez para tomar decisiones

Lo más importante a la hora de interpretar un estudio es saber qué pregunta intenta contestar. En el caso español y alemán, solo permite saber que poner una segunda dosis de Pfizer es mejor que no poner nada. “Es una información válida, pero distintas partes del puzle están sin resolver”, añade Corell.

A Corell le preocupa que datos que de momento están “cogidos con pinzas” sean usados por los países para tomar decisiones. El Comité Asesor Nacional de Inmunización de Canadá, por ejemplo, defendía esta semana el uso de una segunda dosis de AstraZenca o de una vacuna de ARN, indistintamente. Lo hacía basándose en los tres estudios citados en este artículo que habían sido publicados entonces, algo que el inmunólogo considera “peligroso”.

“Me da pánico que hemos intentado crear cultura científica en la población al explicar que estos ensayos son muy seguros porque se hacen con 30.000 pacientes y de repente queremos tomar decisiones con 26”, lamenta Álvarez, en referencia al estudio alemán. “Curiosamente la gente ha entendido que es una estrategia que no está lo suficientemente probada con controles y números altos; ha calado y la han tomado sus propias decisiones”.

Combinar vacunas de la COVID-19 tiene potencial. No sería sorprendente que organismos como la Agencia Europea del Medicamento actualizaran sus recomendaciones en el futuro, cuando el peso de la evidencia sea mayor. De momento, y a pesar de los prometedores datos preliminares, quedan muchas partes del puzle sin resolver.