El coronavirus es poco original. Se repite. Un informe publicado esta semana por el gobierno británico mostró 11 casos en los que la variante británica había adoptado la mutación E484K (Erick, para los amigos), la misma con la que cuentan las versiones sudafricana y brasileña, en varios eventos independientes. Las tres variantes de interés ya compartían otros cambios: el N501Y (Nelly) y el D614G (Doug), este último dominante en todo el mundo desde hace meses. ¿A qué se debe esta falta de innovación? ¿Por qué se repiten y extienden las mismas mutaciones?
Las protuberancias que forman la corona del coronavirus reciben el nombre de espículas. Son proteínas que permiten que el virus entre en las células y, a la vez, sea la diana de los anticuerpos. Sus instrucciones ocupan 1273 aminoácidos, cada uno de ellos a elegir entre las 21 letras con las que se escribe el libro del SARS-Cov-2. Cada vez que el texto se copia, existe una diminuta posibilidad de que se produzca una errata. Las combinaciones parecen infinitas y, sin embargo, no lo son.
“La mayoría [de cambios] no funcionan porque estropean la espícula o no hacen nada”, explica a elDiario.es el investigador del CSIC Santiago Elena. Muy pocas mutaciones mejoran la corona, pero son estas las que la selección natural favorece: “Los virus que las tienen dejan más copias y dan la opción de que aparezca la segunda mutación, la tercera, y así sucesivamente”.
El fatídico cambio de huésped que llevó a cabo el SARS-CoV-2 en algún momento de finales de 2019 hizo que el coronavirus se encontrara de repente con células humanas cuya cerradura, el receptor ACE2, era “ligeramente distinta” a la del mamífero original al que estaba acostumbrado.
Las llaves del virus fueron lo suficientemente buenas para forzar nuestra cerradura y provocar una pandemia, pero la evolución es cabezota. “Puedes forzar la cerradura o usar la llave con suavidad, y la selección natural está haciendo esto último”, afirma Elena. Así se “optimiza la transmisión a costa de modificar la espícula para que se una mejor al receptor humano”.
Las mutaciones viables son siempre escasas, pero en el caso del coronavirus lo parecen todavía más. Que la variante británica haya adoptado a Erick sugiere que las rutas disponibles son tan limitadas que coge siempre la misma: converge hacia un mismo punto.
Un callejón sin salida
Que el SARS-CoV-2 está sujeto a los principios de la selección natural no es sorprendente ni nuevo. Sin embargo, algunos investigadores han señalado que las mutaciones a las que recurre el virus, además de ser siempre las mismas, no son muy variadas. En un artículo anterior, el investigador del Instituto de Salud Carlos III Vicente Mas lo consideraba un “punto a favor”: la afinidad por el receptor de nuestras células es ya tan alta que cualquier cambio podría salirle mal.
“Esta convergencia evolutiva nos muestra que las soluciones posibles para mejorar al virus no son infinitas, por eso en distintos puntos del mundo están apareciendo las mismas”, explica Elena. “Hay muy pocas opciones y, conforme se fijan y vuelven dominantes, las posibilidades de mejora se restrigen” todavía más. Así, el menú del que puede escoger el SARS-CoV-2 es cada vez menor.
“Al final es un callejón sin salida: el virus se optimiza para ser lo más transmisible que pueda, pero la buena noticia es que no parece que haya tantos caminos o no veríamos que se repiten sistemáticamente las mismas [mutaciones]”, añade Elena.
Esta convergencia evolutiva nos muestra que las soluciones posibles para mejorar al virus no son infinitas, por eso en distintos puntos del mundo están apareciendo las mismas mutaciones
El investigador cita la mutación D614G como primer ejemplo de “solución” que se volvió dominante: las tres variantes que nos preocupan hoy la incluyen por defecto. Más tarde llegó Nelly, compartida por las variantes británica, sudafricana y brasileña. ¿Cuál será el siguiente paso que dé el SARS-CoV-2? “De todas las posibilidades que quedan muchas van a seguir siendo malas y le quedan menos buenas”, dice Elena. La siguiente en sumarse al equipo parece ser Erick, aunque de momento su presencia en la variante inglesa sea anecdótica.
“Hasta ahora hay tres mutaciones [Doug, Nelly y Erick] y parece que son la única solución que el virus encuentra para adaptarse al receptor ACE2 humano, aunque puede que venga alguna más después”, explica Elena. Otras mutaciones que comparten las variantes sudafricana y brasileña son la K417 —que también se ha asociado con una ventaja adaptativa— y la L18F, de la que todavía no se sabe si juega algún papel.
¿Qué hay al final del camino?
“En biología no existe el sistema perfecto: todo lo que optimizas por un lado tiene un coste por otro y hay que llegar a un compromiso”, dice Elena. El sueño del SARS-CoV-2 es entrar lo mejor posible a las células humanas y reproducirse al mismo tiempo que evade las defensas del organismo, pero si matara demasiado pronto a sus huéspedes o produjera síntomas más graves se reduciría la ansiada transmisión.
“No tenemos muy clara la dimensión del espectro de mutaciones [que tiene disponible el SARS-CoV-2] ni sabemos en qué punto estamos hacia la adaptación total”, explica el investigador del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria Miguel Ángel Jiménez. “El SARS estaba al principio de ese camino y por eso fue más fácil de controlar. Este, cuando nos dimos cuenta, ya se transmitía estupendamente. ¿Para qué optimizar ese mecanismo?”.
El sueño del SARS-CoV-2 es entrar lo mejor posible a las células humanas y reproducirse al mismo tiempo que evade las defensas del organismo, pero si matara demasiado pronto a sus huéspedes, se reduciría la ansiada transmisión
Jiménez opina que el virus ya está “bastante” adaptado, pero no descarta que le queden “afinaciones” por hacer. Elena también considera que “no sabemos dónde está el óptimo”, pero asegura que se encontrará “en un punto en el que se transmita bien sin hacer mucho daño”. Por eso, el investigador cree que el SARS-CoV-2 coexistirá con nosotros de manera “endémica” como sucede con muchos otros virus, como el de la gripe. Tampoco descarta la “más que factible” teoría por la que el coronavirus termine sus días en forma de catarro leve.
La evolución, por supuesto, no se detiene nunca. “El coronavirus parece que tiene un ritmo bastante constante de variación, pero las afinaciones del virus no van a cesar nunca, el abanico de posibilidades siempre se irá abriendo un poco”, aclara Jiménez. El objetivo de las vacunas es que estas permitan una convivencia más pacífica, aunque haya que actualizarlas o recurrir a dosis de recuerdo.
“La respuesta inmunitaria sigue siendo muy fuerte [con las nuevas variantes] aunque algo pueda escapar”, opina Elena. “¿Esto quiere decir que la protección sea de por vida? Yo diría que tarde o temprano habrá que actualizar las vacunas contra la cepa dominante o, incluso, que sean cócteles contra varias secuencias”. La ventaja de las vacunas de ARN, añade, es que este proceso es muy sencillo.
La clave está en los serotipos
Doug conquistó el mundo sin causar mucho revuelo a pesar de su mayor transmisiblidad, pero no se puede decir lo mismo de Nelly y Erick. La primera se ha asociado también a una mayor facilidad de contagio; la segunda, a una posible resistencia a los anticuerpos. Esto último ha despertado el miedo a que las vacunas no funcionen o lo hagan peor, aunque los datos disponibles hasta ahora invitan al optimismo.
La mayor parte de la evidencia al respecto proviene de estudios in vitro con muestras de suero de pacientes que han superado la COVID-19. Tanto Jiménez como Elena recuerdan que la inmunidad real, ya sea obtenida de forma natural o mediante vacunas, va mucho más allá de lo que muestran estos experimentos.
“La vacuna induce que tu cuerpo produzca un cóctel de anticuerpos distintos y cada uno se pega contra una parte distinta de la espícula”, comenta Elena. “Si cambias un poco la estructura de la proteína algunos se dejarán de unir, por otros que sí lo harán”. A todo esto hay que sumar que la respuesta inmune no solo consiste en anticuerpos, sino que tiene un componente celular: “Los linfocitos T son menos exquisitos, basta con que reconozcan al virus para que se lo coman”.
Jiménez explica que, en el mundo real, algunos virus cuyo control depende de los anticuerpos neutralizantes sí logran escapar de estos mediante mutaciones y llegan a formar “serotipos”. En otros, los mecanismos adicionales del sistema inmunitario llevan la voz cantante e impiden que los serotipos aparezcan.
“Cuando en la vida real cambian todos los epítopos [donde se unen los anticuerpos] que hacen falta para que escapen aparece un serotipo nuevo”, dice Jiménez. Estos pueden ir desde los cuatro del dengue hasta los más de noventa de los rinovirus del catarro. ¿Qué pasa con los coronavirus?
“En la familia de los coronavirus hay que rebuscar para encontrar serotipos entre los más de 2000 conocidos, la mayoría no los forma”, asegura. Según él, la bronquitis infecciosa de las aves es uno de los pocos ejemplos en los que sí se producen y, como resultado, escapa a las vacunas.
“No se sabe cómo va a evolucionar [el SARS-CoV-2], pero a mí me extrañaría que formara serotipos porque los linfocitos T parecen jugar un papel importante en la respuesta”, comenta Jiménez. Por eso, se pregunta si “quizá damos demasiada importancia a unas mutaciones que pueden ayudar a escapar de unos anticuerpos neutralizantes que, en realidad, no llevan la batuta [en la defensa inmunitaria]”.
Elena pide prudencia a la hora de interpretar los datos que van llegando sobre las nuevas variantes y sus mutaciones. “La información es esencial, pero hay que saber cómo presentarla para no asustar. Yo estoy tranquilo, no estoy más preocupado que cuando apareció la variante británica o incluso la D614G”. Lo único que espera, dice, es que le llegue el turno para vacunarse.