Después de las pastillas que controlan el apetito, la siguiente revolución médica en el horizonte son las píldoras que favorezcan las ganas de hacer ejercicio, que podrían ser de gran utilidad a personas con distintas patologías relacionadas con el sobrepeso. Este objetivo está un poco más cerca después de que el equipo liderado por Guadalupe Sabio, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya identificado una de las vías que activan el deseo de permanecer activos al realizar un esfuerzo físico, similares a las del mecanismo del apetito cuyo descubrimiento condujo a la creación de fármacos como Ozempic.
El hallazgo, que se describe este miércoles en la revista Science Avances, apunta a dos proteínas de una misma familia llamadas p38α (alfa) y p38γ (gamma) que se expresan en los músculos de humanos y animales cuando estos se contraen de manera repetida e intensa. Ambas proteínas se regulan entre sí, de modo que el interés por realizar actividad física es mayor o menor dependiendo de cuánto se activa cada una. Este proceso promueve la entrada en escena de una tercera proteína, la interleuquina 15 (IL-15), que tiene un efecto directo sobre la parte de la corteza cerebral que controla el movimiento, el córtex motor, cuyo aumento en sangre funciona como una señal al cerebro para potenciar la actividad motora, lo que impulsa a estar más activos de forma voluntaria.
“Hemos descubierto cómo nuestro músculo controla las ganas de hacer ejercicio y cómo regula que queramos dejar de hacerlo”, explica Guadalupe Sabio a elDiario.es. “Lo hemos mirado en voluntarios mientras realizaban ejercicio muy intenso en bicicleta, tomando muestras de sangre antes y después”, detalla. “Lo que veíamos era que p38α y p38γ se activaban en el músculo y que la IL-15 aparecía en sangre cuando llevabas 30 minutos haciendo un esfuerzo”.
Para saber si había una causalidad, los autores hicieron las pruebas en ratones anulando la expresión de cada una de las proteínas mediante edición genética y observando qué pasaba. “Cuando quitábamos la alfa (p38α), que era la que frenaba las ganas de hacer ejercicio, los ratones querían correr todo el tiempo, mientras que si le quitabas la gamma (p38γ) dejaban de correr”, señala. “Para asegurarnos, también poníamos la gamma activa en el músculo y estos ratones corrían más y más rápido”.
Una vía contra la obesidad
El trabajo muestra que las proteínas que produce el músculo con el ejercicio se regulan entre sí –para evitar que el deseo de ejercitarse acabe perjudicando al organismo– y que las personas con obesidad tienen valores más bajos de estas proteínas. Esta relación con la obesidad es fundamental, recuerdan los investigadores, ya que se trata del desorden metabólico más frecuente en todo el mundo y cuya prevalencia e incidencia están en constante aumento. Y el ejercicio habitual se considera una estrategia efectiva tanto para su prevención como para su tratamiento.
Según Sabio, el mecanismo recién descrito tiene similitudes con el que regula el apetito, cuyo descubrimiento fue reconocido con el último premio Princesa de Asturias de Investigación. “Los mecanismos se parecen, en este caso la IL-15 tendría un papel similar al que desempeña la leptina con las ganas de comer”, explica. “Cuando se descubrieron las proteínas que controlaban el apetito se entendió cómo el intestino hablaba con el cerebro, ahora hemos descubierto las proteínas que usa el músculo para hacer lo mismo”.
Ya se descubrió cómo el intestino habla con el cerebro, ahora hemos descubierto las proteínas que usa el músculo para hacerlo
El sistema es un juego de equilibrios en el que la proteína alfa se activa para inhibir a la gamma y esta última controla la IL-15, que es la que manda la señal al cerebro. Una vez comprendido este proceso, se abre la ventana a posibles estrategias para diseñar fármacos que lo regulen, produciendo moléculas que hagan lo mismo que este interruptor. Si confirman mediante nuevos experimentos este papel de la proteína IL-15, señala Sabio, se puede estudiar si distintos tipos de ejercicios estimulan más o menos este mecanismo, y también si tienen el mismo efecto en una persona obesa que en una no obesa. “Y podría pensarse en crear un fármaco derivado de la IL-15 para las personas con mayor necesidad de beneficiarse de los efectos positivos del ejercicio físico, y menor tendencia a realizarlo o mantenerlo”, admite.
En busca de los agonistas
La vía más rápida para conseguir una aproximación clínica, a juicio de Sabio, sería encontrar agonistas o generar moléculas sintéticas similares a la IL-15, porque conociendo esa señal podemos intentar pensar en si se pueden hacer análogos a los que existen para las proteínas que usamos para la diabetes. “Creemos que la IL-15 podría ser una diana para hacer análogos que solo produzcan este efecto en el cerebro, el de activar las ganas de seguir haciendo ejercicio”, asegura. Y aunque no han visto efectos adversos en las pruebas con ratones, recuerda, todo este proceso requerirá muchos ensayos clínicos y puede haber limitaciones que aún no se han descubierto.
Creemos que la IL-15 podría ser una diana para hacer análogos que solo produzcan este efecto en el cerebro, el de activar las ganas de seguir haciendo ejercicio
En cuanto a la vía en que se aplicará en el futuro, más que una pastilla que sirva para el ejercicio y otra para el apetito, la investigadora cree que lo mejor sería una combinación de todos los efectos. “Lo ideal sería diseñar un cuádruple-agonista, que no solo controlara el apetito, sino la ganas de hacer ejercicio, ambas cosas a la vez”. Este es un campo de investigación muy caliente y hace solo una semana científicos de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich describieron en otro trabajo el papel de otra hormona, la orexina, como mensajero químico mediador en la decisión entre hacer ejercicio y comer algo. “La diferencia es que la orexina es producida por el hipotálamo, es decir, el control sería central”, argumenta Sabio. “Pero sería interesante saber si hay conexión y si IL-15 puede afectar a este eje”.
¿Hacia un Ozempic del ejercicio?
Rubén Nogueiras, investigador de la Universidad de Santiago (USC) y del Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS), cree que el hecho de encontrar una vía molecular en el músculo y que esto estimule el cerebro para promover esa actividad es muy atractivo. “Lo más interesante es que tienen datos en humanos que corroboran lo que han encontrado en los modelos de roedores, hallar una vía que es común le da mucho valor al resultado”, asegura. Para el especialista, el hallazgo tiene cierto paralelismo con los descubrimientos sobre la leptina. “Muchas personas con obesidad son resistentes a la leptina, que da la señal de saciedad; sería interesante ver qué pasa con la IL-15 en personas con vigorexia, por ejemplo”.
Sobre la posibilidad de que el hallazgo dé lugar a un fármaco, Nogueiras cree que es un paso prometedor, pero queda mucho por hacer. “Se están descubriendo nuevas vías moleculares, seguramente algunas de ellas pueden tener potencial para tener valor terapéutico, pero luego hay muchas cosas en el camino”, asegura.
Luisa María Seoane, experta en endocrinología, nutrición y metabolismo del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), cree que es un trabajo “precioso y muy bien diseñado”. “Lo importante es la contribución tan valiosa que hace al tratamiento de la obesidad, porque hay un problema importante en todos los programas de pérdida de peso, que muchas veces conlleva una pérdida de masa muscular, que es importante a todos los niveles”, señala. “Incluso los nuevos tratamientos revolucionarios, que están tan de moda, se basan fundamentalmente en reducir el apetito o la ingesta, que va en paralelo a la pérdida de masa muscular”.
Una adherencia al ejercicio físico podría complementar un programa de pérdida de peso a nivel nutricional para personas con obesidad
Seoane también cree que el hallazgo abre la puerta a ver qué tipo de ejercicio físico es mejor, incluso la hora más favorable para practicarlo o si son mejores ciertas dietas, y queda pendiente saber si esta incitación al ejercicio se traduce en una adherencia a un entrenamiento, lo que sería muy relevante en el tratamiento a personas con obesidad. “Una adherencia al ejercicio físico podría complementar un programa de pérdida de peso a nivel nutricional, pero para eso aún quedan muchos estudios”.
Jonatan Ruiz, experto en ciencias de la actividad física y el deporte de la Universidad de Granada (UGR), cree que sería muy interesante determinar el tipo de ejercicio que induce una mayor activación de estas proteínas. “Estos interesantes hallazgos abren nuevas vías de estudio para determinar la dosis de ejercicio óptima para inducir una mayor activación de p38γ y liberación de IL15”, apunta. “Es muy posible que el ejercicio aeróbico —como correr, nadar o la bicicleta— tenga un efecto distinto a un ejercicio de fuerza. Además, es muy posible que el efecto sea dosis-dependiente, es decir, que la intensidad juegue un papel muy importante. Futuros estudios tendrán que determinar si hay un tipo de ejercicio capaz de inducir efectos similares en personas con obesidad con alteraciones metabólicas”.