'Rejuvenecer’ los órganos para trasplante, una vía para atajar el envejecimiento de los donantes: la mitad supera los 60 años
El 57,3% de los órganos donados en España procede de personas mayores de 60 años, según la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), y casi un tercio viene de donantes de más de 70 años. Esta tendencia se ha acelerado en los últimos años, en los que la escasez de donaciones de personas jóvenes ha forzado a los especialistas a pensar en soluciones alternativas, como la búsqueda de donantes vivos en los casos en que es posible. “Ha evolucionado una barbaridad”, reconoce Francesc Moreso, jefe de sección de la Unidad de Trasplante Renal del Hospital Vall d’Hebron. “Yo llevo haciendo trasplantes desde principios de los 90, y los riñones por encima de los 60-65 años ni se consideraban: hoy en día estamos utilizando hasta riñones de más de 90 años”.
Los datos proporcionados por la ONT hablan por sí mismos. Los donantes de más de 60 años han subido un 58% en la última década y, de continuar la tendencia, pronto la mitad procederán de mayores de 70. En cuanto a los récords, en los últimos años ha habido un trasplante de riñón de un donante de 91 años, uno de pulmón de 86 años y un trasplante hepático con un hígado de 94 años. Dependiendo del órgano, la edad del donante es más o menos determinante, pero en general un órgano más viejo dura menos y da más problemas. Los “más sensibles a la edad” son intestino y páncreas, seguidos de corazón, pulmón, riñones e hígado. En casos como el trasplante de médula, que el donante sea joven es uno de los mayores factores de éxito, y en países como Reino Unido se rechazan las donaciones de corazón de más de 65 años.
“Lo peor que puedes hacer a una persona de 45 años es ponerle un riñón de 80”, subraya el doctor Moreso, cuyo departamento establece una horquilla de 15 años de diferencia máxima entre donante y receptor y asigna los órganos más viejos a pacientes de más edad y viceversa. “Un órgano más viejo dura muchísimo menos, la diferencia es de que un riñón dure entre 4 y 8 años a que dure entre 15 y 20”, explica. “Inicialmente, cuando se empezaron a utilizar donantes cada vez más mayores, podías tener un paciente de 40 años y que le tocara un riñón de 68, y esto ya sabemos que tiene peor resultado. De hecho, hoy en día lo hacemos solo en casos excepcionales”.
Cómo ‘rejuvenecer’ un órgano
Esta tendencia se produce a nivel global, tanto en países desarrollados como emergentes, por lo que varios laboratorios trabajan en la búsqueda de soluciones, como el uso de xenotransplantes, el “cultivo” de órganos humanos en animales que en los últimos años genera frecuentes titulares. Con menos publicidad, pero con paso firme, desde 2018 equipos de la Universidad de Harvard y la Clínica Mayo exploran la posibilidad de utilizar un nuevo tipo de medicamentos, los llamados senolíticos, para rejuvenecer los órganos de más edad y mejorar las condiciones y durabilidad de los trasplantes.
“Lo que queremos conseguir es afrontar la creciente demanda de órganos, porque nos preocupa que muchos pacientes mueren sin recibir un trasplante, así que cualquier cosa que podamos hacer para mejorarlo sería positiva”, explica el doctor Stefan Tullius, que lidera el equipo de la Escuela Médica de Harvard y el Hospital Brigham and Women's, pionero en este nuevo enfoque.
Reactivar la apoptosis
La idea se ha probado con éxito en ratones y, en un plazo de tres años, explica Tullius a elDiario.es, se prevé que se realicen los primeros ensayos en humanos. La clave por la que se produce la pérdida de función y deterioro de los órganos es la acumulación de células senescentes. Células que, por diversos motivos, no completaron el proceso de muerte celular programada, o apoptosis, por el que son eliminadas del organismo. Mediante el uso de moléculas que reactivan el proceso de apoptosis de esas células (senolíticos), los órganos pueden mejorar sensiblemente y aumentar la duración del trasplante. En una serie de experimentos con ratones anunciada recientemente, el equipo de Tullius comprobó que los receptores que recibieron un trasplante de un corazón viejo tratado con senolíticos mostraron una mejor condición física y una salud comparable a la de los receptores de órganos jóvenes.
“Suceden varias cosas en los órganos con la edad”, explica Tullius. “La primera es el deterioro fisiológico de la función”, relata. “Otro aspecto es que los órganos de donantes más viejos son más vulnerables a los daños durante el tiempo que pasan fuera del cuerpo antes del trasplante. Y el tercer aspecto de relevancia es que los órganos más viejos son más inmunogénicos, es decir, la respuesta inmunitaria contra los órganos más viejos es más potente que a los órganos más jóvenes”.
Hemos comprobado que la perfusión de órganos humanos con una solución de senolíticos elimina las células senescentes. El primer trasplante en humanos será en tres años
Tratar estos órganos con senolíticos previamente ha mostrado buenos resultados en ratones, pero en humanos solo se han podido hacer experimentos in vitro. “Hemos usado riñones humanos y los hemos introducido y perfundido en una solución que contiene senolíticos”, indica el especialista. “Lo hemos probado en diferentes escenarios y lo que vemos es que puedes hacerlo sin dañar el órgano, y que la perfusión de órganos humanos con esta solución elimina las células senescentes”. Estas células segregan una serie de factores que causan inflamación crónica e incluso pueden iniciar la aparición de otras células senescentes, como si se tratara de una infección, así que eliminarlas de la circulación tendría efectos positivos en general, no solo en la función y duración del nuevo órgano. “Eliminarlas permitiría usar órganos de donantes más viejos de una manera más segura y efectiva”, asegura.
Un enfoque global
Para Jesús Gil, investigador español que trabaja en el Imperial College de Londres y que participó en los primeros trabajos sobre la senescencia paracrina en células, esta aproximación es prometedora y tiene sentido, aunque habría que ser muy cuidadoso con los efectos secundarios cuando se pruebe en humanos. “La principal utilidad sería conseguir que el órgano que trasplantes sea más funcional y que no se vaya tener que retirar, pero la segunda parte que es igual de importante es que potencialmente podríais estar creando efectos secundarios en otros órganos a medio o largo plazo”, señala. Parte del atractivo del uso de senolíticos es intentar atajar el envejecimiento de una forma global, no tanto para vivir más tiempo como para vivir con mejor salud, añade. “Potencialmente, si te cargas las células senescentes puedes acabar con todas las enfermedades asociadas al envejecimiento, las multimorbilidades”.
Potencialmente, si te cargas las células senescentes puedes acabar con todas las enfermedades asociadas al envejecimiento, las multimorbilidades
Manuel Collado, investigador Científico del CNB-CSIC en el IDIS de Santiago de Compostela, que trabaja con senolíticos, cree que la aproximación propuesta por Tullius y su equipo suena muy bien sobre el papel. “Si se están planteando tratamientos similares en pacientes para mejorar la funcionalidad de órganos viejos, parece que también tiene mucho sentido tratar los órganos antes del trasplante”, asegura. Sobre las posibles pegas cuando se pruebe en humanos, cree que podría ocurrir que eliminemos células senescentes que tengan un papel positivo. “Porque no todo lo que hacen es malo”, señala. “Si es una característica evolutivamente conservada, por algo será”.
Dudas y esperanzas
Desde la parte clínica, el doctor Moreso, responsable de la unidad de trasplantes renales del Hospital Vall d’Hebron, cree que estamos en una fase muy preliminar, pero “evidentemente el día que alguien aprenda a parar la senescencia nos apuntaremos todos”. Una posible pega, argumenta, es que las células senescentes no son las causantes del cien por cien de los problemas que presentan los órganos viejos. “El riñón, por ejemplo, sufre cambios estructurales tremendos. Está constituido por unas estructuras funcionales que se llaman nefronas, que son las que filtran la sangre y acaban fabricando la orina y que vamos perdiendo con la edad, así que, que alguien me diga cómo vamos a hacer nefronas nuevas, porque yo no sé cómo”.
La edad no es el único factor para valorar. Una persona de 35 con obesidad e hipertensión no es lo mismo que una de 55 y deportista
Marisa Crespo, cardióloga y responsable médica del Programa de Trasplante Cardiaco del Hospital C.H.U.A.C., de A Coruña, con amplia experiencia en el trasplante de corazones añosos, cree que el trabajo de Tullius es muy interesante y justifica el estudio de la aplicación de los agentes senolíticos en estos escenarios. Sin embargo, apunta, además de probarlo en ensayos clínicos, hay que tener en cuenta que la edad no es el único dato para conocer la viabilidad de un órgano. “Una persona de 35 con diabetes, obesidad e hipertensión a lo mejor tiene más riesgo de lesiones de arterias coronarias que uno mayor de 55 que es deportista y fallece por traumatismo”, apunta. “La edad no es el único factor para valorar”.
“No sabemos seguro si pasará lo mismo en humanos que en ratones, pero hay varias cosas que nos dan confianza”, defiende Tullius. “Sobre todo, hemos visto que hay aumentos de células senescentes en órganos humanos con la edad y que con los experimentos de perfusión podemos reducirlas”. Aún así, admite, por delante les quedan varios desafíos que resolver. “Tenemos que descubrir cuánto tiempo necesitamos perfundir los órganos, cuál es la mejor manera de tratarlos con senolíticos, si debemos empezar a tratarlos en el donante o si basta con tratar el órgano, y si seguirán los senolíticos en el órgano aún después de tratarlo y qué efectos tienen”, enumera. Y probar si se necesitan diferentes senolíticos para diferentes órganos o si se podría encontrar uno para todos. “Creo que la meta debería ser encontrar un solo senolítico para tratar la senescencia en todos los órganos”, concluye. Quizá entonces se halle la forma de aumentar el número de órganos disponibles y reducir el número de pacientes que mueren cada año esperando un trasplante.
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