El carcinoma ductal del páncreas (PDAC, por sus siglas en inglés) es la forma más letal de este tipo de cáncer. En Estados Unidos es el tercer tumor más mortífero y se prevé que para el 2025 ascienda a la segunda posición. La tasa de letalidad, de hasta un 88%, permanece estancada desde hace años a pesar de los esfuerzos con diferentes terapias. Ahora, un equipo de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (MSK) ha abierto una pequeña puerta a la esperanza al aplicar una de las aproximaciones más novedosas: el uso de vacunas terapéuticas de ARNm, la misma tecnología que nos ayudó a salir de la pandemia de COVID-19.
Los resultados de este ensayo clínico en fase I se publican este miércoles en la revista Nature, en un trabajo cuyo primer firmante es el español Luis A. Rojas. Los autores administraron a 16 pacientes una vacuna de ARNm personalizada llamada cevumeran en combinación con quimioterapia e inmunoterapia y observaron un aumento sustancial en la respuesta de las células T en la mitad de ellos, lo que indica que la vacuna puede inducir una mejor respuesta inmunitaria.
Los ocho pacientes que no mostraron respuesta a la vacuna experimentaron una reactivación del cáncer al cabo de una media de 13 meses después de la cirugía, mientras que los otros ocho no habían mostrado reactivación después de un seguimiento de 18 meses, cuando se recogieron los resultados para su publicación.
Vacunas personalizadas
“Tratamos a 16 pacientes y miramos cuántos montaban una respuesta inmune contra la vacuna”, explica Rojas. “Lo que vimos fue que el 50% de los pacientes montó una respuesta contra los antígenos que se habían puesto y que en aquellos que muestran respuesta inmune tardan mucho más en reaparecer los tumores”. Entrando al detalle, los investigadores seleccionaron a pacientes que no habían presentado metástasis y aplicaron el tratamiento justo después de la primera cirugía, en la que se extrae tanto tejido tumoral como sea posible. A continuación secuenciaron los tumores de cada uno en busca de las mutaciones e identificaron unas proteínas llamadas neoantígenos, que se enviaron a la empresa BioNTech para que desarrollara 16 vacunas de nanopartículas de ARN-lipoplex individualizadas con hasta 20 de estos marcadores cada una.
El 50% de los pacientes montó una respuesta inmunitaria y en aquellos que lo hacen tardan mucho más en reaparecer los tumores
Estos neoantígenos son las proteínas que aparecen durante las mutaciones del tumor, exclusivos de cada paciente, las etiquetas que nuestro sistema inmunitario identifica para montar una defensa. Pero en este tipo de cáncer la respuesta suele ser insuficiente, por lo que la idea era darle un refuerzo mediante la vacuna para que aumente el número de células T. Por eso a este tipo de vacuna — administrada por vía intravenosa — se la conoce como vacuna terapéutica, pues no está pensada para evitar la enfermedad, que ya está en curso, sino para reforzar nuestra propia respuesta inmunitaria para combatirla.
La ‘baza’ de los supervivientes
“Hace unos años, nos preguntamos qué pasaba con ese 12% de pacientes que tienen el mismo tratamiento que los otros pero sobreviven en el largo plazo”, explica el jefe del equipo de investigación, Vinod Balachandran, a elDiario.es. “Lo que aprendimos de estos pacientes es que generan una respuesta inmunitaria muy fuerte a sus tumores de forma espontánea y más específicamente tienen más células T. Así que creemos que esto juega un papel en su evolución. La cuestión que nos planteamos entonces fue: si esto ocurre de forma espontánea, ¿podríamos replicar con una terapia, dando esos neoantígenos a los pacientes usando vacunas de ARNm?”.
En opinión de Balachandran, el resultado de este ensayo clínico es relevante porque hasta ahora se creía que era poco probable que el uso de neoantígenos fuera útil en este tipo de cáncer tan agresivo. “Creemos que nuestros resultados han demostrado que no es el caso”, apunta. “Estos pacientes no tenían reactivaciones del cáncer después de la cirugía, a diferencia de los pacientes en los que la vacuna no funcionó. Tienen neoantígenos y puedes generar células T contra ellos en una gran cantidad usando vacunas de ARNm. Y puedes hacerlo con vacunas individualizadas y a tiempo, rápidamente”.
Estos pacientes no tenían reactivaciones del cáncer después de la cirugía, a diferencia de los pacientes en los que la vacuna no funcionó
Una de las cuestiones más interesantes que plantea el resultado es conocer por qué la mitad de los pacientes no respondió a la vacuna, lo que permitiría refinar la terapia en las siguientes fases del ensayo. “Una posibilidad es que en el tipo de cirugías que se hacen para el cáncer de páncreas a veces se extrae el bazo, que es uno de los focos de creación de células T”, apunta Balachandran. “Tenemos sospechas de que puede ser una de las causas, aunque el resultado no ha alcanzado significación estadística”.
Hacia la vacuna contra el cáncer
Este resultado es una especie de retorno los orígenes, pues el trabajo de Ugur Sahin en la empresa BioNTech con las vacunas de ARNm estaba dirigido inicialmente a combatir el cáncer, aunque después mostró su utilidad contra el SARS-CoV-2. Y se une a los resultados prometedores que ha obtenido recientemente la compañía Moderna en un ensayo clínico con vacunas de ARNm contra el cáncer de piel que ha demostrado una reducción del riesgo de muerte en un 44% respecto al tratamiento más eficaz que se aplica hasta ahora.
Para Ignacio Melero, catedrático de Inmunología y codirector del departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, el estudio y el desarrollo de una vacuna de ARNm en solo seis semanas es una “hazaña” logística. “Incluye un número limitado de pacientes, pero la evidencia de que las vacunas ARNm de neoantígenos funcionan es muy sólida en este ensayo tras la cirugía”, explica en declaraciones a SMC España. A su juicio, “las vacunas ARNm personalizadas combinadas con inmunomodulación son claras candidatas a dominar los tratamientos en oncología, sobre todo aplicadas alrededor de la cirugía con intención curativa”.
Hay un sentimiento en la comunidad científica de que estas tecnologías van a ser absolutamente instrumentales en la nueva oncología
Luis Álvarez Vallina, investigador de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO, coincide en reseñar el interés de este resultado y en el potencial de este tipo de vacunas personalizadas en la lucha contra el cáncer. “Las vacunas de ARN han alcanzado la mayoría de edad al demostrar el potencial que tenían en el manejo de la pandemia, e incluso en este artículo los autores pusieron a los pacientes una vacuna covid convencional para evaluar el estado del sistema inmune”, señala.
A su juicio, esta nueva aproximación terapéutica va a marcar un antes y un después en la lucha contra diferentes enfermedades. “Es una tecnología que va a transformar la medicina, la tecnología ARN con estas modificaciones va a permitir abordar y plantear estrategias de inmunización activa en pacientes en los que antes era imposible; hay un sentimiento en la comunidad científica de que estas tecnologías van a ser absolutamente instrumentales en la nueva oncología”.
Por delante queda ahora un largo camino, con la fase II del ensayo clínico de la vacuna que ya está en marcha con una muestra mayor de pacientes, pero este paso publicado en Nature permite ser optimistas. Como señala Luis Rojas, estamos en un punto en el que puede que esta no sea la versión de la vacuna que acaba triunfando, pero se está ganando conocimiento que quizá conduzca hacia ella. “Hemos conseguido un resultado esperanzador porque este retraso en la recurrencia de los tumores no se había observado y menos en un cáncer de páncreas que es muy agresivo y que se cree resistente a inmunoterapias”, señala. “Quizá se consiga al final una vacuna que responde en el 90% de pacientes, pero conseguir el 50% es muy valioso y servirá para obtener otras versiones y entender por qué hay unos pacientes que responden y otros no”.
Referencia: Personalized RNA Neoantigen Vaccines Stimulate T Cells in Pancreatic Cancer (Nature)