Dos estudios aportan nuevas evidencias sobre el riesgo de fracturas múltiples tras dejar un fármaco contra la osteoporosis

Dos estudios científicos han aportado nuevas evidencias sobre el riesgo de fracturas vertebrales espontáneas y múltiples tras la suspensión de los tratamientos con un medicamento indicado para los pacientes con osteoporosis, el denosumab -nombre genérico- o Prolia -marca comercial-. Desde que hace ya más de un lustro comenzaran a notificarse los primeros casos, este efecto rebote ha despertado el interés y la preocupación de médicos especialistas en esta enfermedad de los huesos. En junio de 2019, la Agencia Española del Medicamento y los Productos Sanitarios (AEMPS), dependiente del Ministerio de Sanidad, admitía la “incertidumbre” del sector y aconsejaba limitar el uso de Prolia a pacientes con alto riesgo de fractura y considerar, antes de su prescripción, las consecuencias de su retirada. Además, recordaba la necesidad de notificar todas las sospechas de reacciones adversas a los centros regionales de farmacovigilancia. 

Un trabajo del Grupo de Investigación en Osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) ha ahondado en el conocimiento de este efecto a partir del estudio de una serie de 56 casos de fracturas vertebrales múltiples después de la interrupción del tratamiento con el medicamento comercializado por la farmacéutica estadounidense Amgen. Tras analizar otras variables como la edad y el peso de los pacientes o la existencia de otras enfermedades concomitantes, la investigación concluye no solo que la retirada del denosumab es el “único factor asociado” a la presencia de dos o más roturas de vértebras, sino que, además, cuanto más tiempo se haya administrado el fármaco, mayor es el riesgo de padecerlas.

“Por cada año usando este medicamento, el riesgo de sufrir nuevas fracturas vertebrales aumenta un 11%”, recoge el artículo, que fue publicado en junio en la revista The International Journal of Clinical Practice y que cuenta con Manuel Sosa, catedrático de Medicina de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria (ULPGC) y responsable de la Unidad Metabólica Ósea del Hospital Insular, como primer autor (de un total de 15 especialistas que ejercen en hospitales de una decena de provincias españolas).

El denosumab es un medicamento antirresortivo, un agente “formador de hueso” que se utiliza para tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas o en hombres con elevado riesgo de fractura. El problema no surge durante la administración del fármaco (en dosis inyectables de 60 miligramos cada seis meses), sino después, con su retirada. Es en ese momento cuando se produce “una brusca pérdida” de la densidad mineral ósea (uno de los parámetros que indica el riesgo de fractura) obtenida durante el tratamiento. Los 56 pacientes (54 mujeres y 2 hombres) reportados en este estudio presentaron un total de 192 fracturas vertebrales tras la interrupción. Una media de 3,4. Además, casi tres de cada cuatro no habían sufrido ninguna previamente. 

Los investigadores observaron que, cuando los pacientes dejaban de recibir el fármaco, se registraba un efecto rebote sobre los marcadores de remodelación ósea y una pérdida de masa en los huesos, hasta el extremo de que sus valores quedaban incluso “por debajo de los existentes antes de iniciar el tratamiento”. “El aumento brusco del remodelado óseo (durante el periodo de toma del fármaco) puede conducir a un deterioro de la resistencia ósea”, explican los especialistas. 

Este estudio se realizó ente abril de 2019 y enero de 2020 sobre pacientes que habían recibido el medicamento al menos durante un año (dos dosis). Las fracturas fueron detectadas a través de resonancias o radiografías realizadas cuando se reportaban dolores de espalda. La media de edad de los casos analizados se sitúa en los 68 años; la media de toma del denosumab, en los dos años y medio, y entre las enfermedades concomitantes más frecuentes se encuentra la hipertensión arterial y la dislipidemia (nivel alto de lípidos -colesterol o triglicéridos-), presente en casi un tercio de los pacientes, así como el hipotiroidismo, que sufre el 16% de las personas que conformaban la muestra.

En algo más del 40% de los casos estudiados, la retirada del fármaco se produjo por prescripción del médico especialista. Los autores del artículo destacan que, en ocasiones, la mejoría que pueden experimentar los pacientes durante el tratamiento conduce al “concepto erróneo” de que la osteoporosis “se ha curado”. Esta idea se asocia al denominado treat to target (tratamiento por objetivos) y también a las vacaciones terapéuticas, a los parones temporales para reevaluar los tratamientos. En más de un 20% de los casos, la decisión fue adoptada por un odontólogo (se recomienda la interrupción cuando la persona que recibe el fármaco tiene que someterse a una intervención dental).  

Entre las razones de la suspensión atribuibles a los pacientes, los investigadores aluden a los olvidos (se administra cada seis meses); a la aparición de efectos adversos, como la fatiga, y, en ocasiones, a motivos económicos, a la imposibilidad de asumir su coste (cada dosis tiene un precio aproximado de 225 euros). También ha habido pacientes que han hecho referencia a la dificultad para encontrar quien administrara el fármaco durante el periodo de confinamiento decretado por la crisis sanitaria derivada de la pandemia de COVID-19. 

Estudio suizo

El segundo artículo es más antiguo. Data de mayo de 2021 y fue publicado en Journal of Bone and Mineral Research por un grupo de investigadores suizos liderados por el doctor Peter Burckhardt, que ejerce en la Clínica Bois-Cerf del grupo hospitalario Hirslanden, en la ciudad de Lausanne. Se trata de un estudio retrospectivo de 797 casos recopilados entre enero y noviembre de 2019 por 22 especialistas de centros sanitarios del país helvético. Esta investigación, que recibió una subvención “sin restricciones” de Amgen -la farmacéutica que comercializa el producto- y que ha sido aprobada por un comité de ética, cifra la incidencia global de fracturas vertebrales múltiples después de la suspensión del tratamiento con denosumab en el 10,3%. Es decir, de la muestra analizada, 82 pacientes las sufrieron en el periodo comprendido entre los seis y los treinta meses de la última inyección del fármaco. 

Este trabajo precisa que, si bien la mayoría de las fracturas descritas después de la interrupción del denosumab son vertebrales, también se han notificado casos de rotura de cadera. Para los autores suizos, sin embargo, sigue siendo “difícil de evaluar” el efecto rebote para un paciente individual, puesto que “depende del perfil de riesgo de fractura y también se asocia a factores de protección”. La investigación alude a estudios anteriores que encontraron una proporción “significativamente mayor” de pacientes que sufrieron fracturas vertebrales múltiples tras suspender el tratamiento con Prolia (60,7%) en comparación con aquellos a los que se les había administrado un placebo (38,7%). 

También en este caso los especialistas hablan de un efecto rebote en los marcadores y una pérdida de la densidad mineral ósea a partir del sexto mes desde la última inyección. Las ganancias de masa en los huesos vuelven a los valores iniciales, “a veces incluso por debajo”, uno o dos años después de suspender el tratamiento. No obstante, el artículo precisa que las fracturas también pueden ser resultado del “riesgo combinado” asociado a la gravedad de la osteoporosis subyacente y al mencionado fenómeno del efecto rebote. 

Otro dato significativo del estudio suizo es que más del 60% de los tratamientos fueron suspendidos por decisión médica. De ellos, aproximadamente la mitad porque los especialistas consideraron que la densidad mineral ósea había aumentado ya lo suficiente. En un 10% de los casos se retiró debido a la aparición de efectos secundarios y, dentro de este porcentaje, un tercio por dolores musco esqueléticos. Además, en torno a un 7,3% de los pacientes se les interrumpió el tratamiento porque la efectividad terapéutica era “insatisfactoria” o porque el cumplimiento de los objetivos era “bajo”. 

Esta investigación también analiza dos de las recomendaciones que se han sugerido para paliar los efectos adversos del denosumab. La primera de ellas, recetar los denominados bifosfonatos, otro grupo de medicamentos antirresortivos -que retrasan el proceso por el que se elimina tejido de los huesos-, antes de iniciar el tratamiento con Prolia para reducir el riesgo. Una opción que “sigue siendo controvertida”, según este trabajo, que explica que es un factor “parcialmente protector”, aunque “no proporciona un beneficio adicional”.  

La segunda es hacerlo después. Es decir, no suspender el denosumab sin otro tratamiento antirresortivo. El artículo concluye que el uso de bifosfonatos después de la retirada del polémico medicamento “disminuye notablemente” el riesgo de fracturas vertebrales y tiene un “efecto protector significativo”, aunque también apunta que, aún así, se han notificado casos de pacientes que, habiéndolo recibido, han sufrido roturas múltiples. 

139 casos identificados hasta febrero en España

Hasta febrero de 2021, el Sistema Español de Farmacovigilancia ha identificado 139 casos de fracturas vertebrales tras la suspensión del tratamiento con denosumab, según datos a los que ha tenido acceso este periódico. Tres de cada cuatro fueron múltiples. La media es de tres vértebras rotas por paciente notificado y en el registro consta uno que ha llegado a sufrir hasta trece. La aparición de estas fracturas se ha producido entre el séptimo mes desde la última inyección y hasta cuatro años después, aunque la media se sitúa entre los nueve y los once meses. La Agencia Española del Medicamento y de los Productos Sanitarios también tiene constancia de 8 casos de fracturas de cadera en los que el denosumab figura como “fármaco sospechoso”, aunque el vínculo aún no ha podido ser confirmado. 

Para los investigadores del Grupo de Osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna aún no se percibe “la magnitud del problema sanitario”, una circunstancia que achacan a que es una complicación “aún poco conocida” por la comunidad medica; a que las fracturas afectan a pacientes con osteoporosis y podrían atribuirse, por lo tanto, a la propia enfermedad más que a la suspensión del tratamiento con denosumab, o a que se administra cada seis meses y a través de una inyección y “es posible olvidarlo”. 

Los especialistas consideran que deben establecerse medidas sanitarias y de formación a los profesionales médicos para que conozcan las consecuencias de la interrupción del tratamiento y, en consecuencia, prescriban el fármaco solo a aquella población “que de verdad lo necesite” y que, en caso de tener que retirarlo, se administre de forma inmediata un bifosfonato “potente” que, “sin llegar a evitar del todo este efecto”, pueda mitigarlo. 

Cuando saltó la alarma tras la notificación de varios casos en España, la farmacéutica admitió el efecto reversible, aunque lo calificó de “poco frecuente”. Además, lo comparó con el que se produce con las pastillas de la tensión cuando dejan de tomarse y defendió que en la balanza entre los beneficios y los riesgos, los primeros son superiores.