Durante cuatro años y medio, los que transcurrieron entre enero de 2011 y junio de 2015, a todas las personas que acudían a una consulta ambulatoria por afecciones respiratorias en La Palma se les extraía una gota de sangre. También a los bebés nacidos en 2014 en la unidad de Obstetricia del Hospital General de la isla, aprovechando el denominado test del talón. Siempre con el consentimiento de los usuarios o de las familias. En total, cerca de dos mil pruebas (1.493 a los pacientes pulmonares y 465 a los neonatos) que han servido para arrojar luz sobre la alta prevalencia en este territorio de una alteración genética, de un factor hereditario que está infradiagnosticado y que favorece el desarrollo de patologías del hígado -fibrosis, cirrosis y, en última instancia, hepatocarcinomas-, y de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), ya considerada como la tercera mayor causa de mortalidad en el mundo. En concreto, de una de sus formas más comunes, el enfisema (destrucción progresiva de los alvéolos pulmonares).
Esas mutaciones se producen en un gen llamado SERPINA1 y reducen la producción de alfa 1- antitripsina, una proteína que se origina en el hígado y que, entre otras funciones, protege al organismo cuando hay una infección o un proceso inflamatorio, explica el neumólogo José María Hernández, que actualmente ejerce en el Hospital Nuestra Señora de La Candelaria de Tenerife después de trabajar durante trece años en La Palma y que ha liderado el proyecto junto a José Antonio Pérez, especialista en el área de Genética del Instituto de Enfermedades Tropicales y Salud Pública de Canarias y profesor titular en la Universidad de La Laguna (ULL).
Este estudio, publicado recientemente en la revista oficial de la Sociedad Portuguesa de Neumología, revela que un 30% de los pacientes pulmonares de La Palma presenta este condicionante genético, un porcentaje muy elevado. Hernández precisa que se trata de población clínica, de personas que padecen algún tipo de afección o síntoma de insuficiencia respiratoria, que han acudido a la consulta por asfixia, por tos persistente o porque son fumadores y que, por lo tanto, existe un “sesgo de selección”. Por ello, los investigadores se plantearon cómo calibrar la incidencia real entre los habitantes de La Palma, no solo entre los pacientes de Neumología. Y decidieron que la mejor forma era haciendo un cribado entre los recién nacidos de la isla, el primer 'screening' neonatal específico para la detección de este tipo de alteraciones. Los resultados sorprendieron. Uno de cada cinco niños era portador de una mutación, de un alelo (cada una de las formas que puede adoptar un gen) deficitario. “Esto no significa que todos desarrollen una enfermedad, pero existe un mayor riesgo”, precisan.
Además, entre las distintas variantes (hay más de cien) se registró una prevalencia significativamente elevada de la más dañina, la identificada con la letra Z, que está presente en “casi el 100% de las enfermedades” asociadas al déficit de la proteína alfa 1- antitripsina. En el territorio nacional este genotipo aparece en una de cada 3.334 personas. En La Palma, en una de cada 2.100. Según Hernández, esta proporción sitúa a la isla como “la cuarta región de Europa” con la incidencia más alta. “Fue una sorpresa”, reconoce el primer autor del artículo.
Esa mutación predomina en el norte de Europa. En la actualidad, los países con más incidencia son Letonia, Estonia y Dinamarca. ¿Cómo es posible entonces que haya una prevalencia tan alta en La Palma? Para tratar de explicarlo, los investigadores se remontan al siglo XVI, al momento histórico inmediatamente posterior a la conquista de América. La capital de la isla, Santa Cruz de La Palma, se convirtió en el último puerto de Europa en la ruta hacia “el nuevo continente” y en un enclave para el comercio, principalmente, de la caña de azúcar. Esa riqueza atrajo a personas del norte de Europa. “Algunos trabajaban a bordo de los barcos y enfermaban. Cuando se recuperaban, se quedaban en la isla y tenían descendencia”, relata Hernández.
Esas alteraciones genéticas procedentes del norte de Europa habrían llegado a La Palma, por tanto, a partir del siglo XVI por esa confluencia cultural alentada por la intensa actividad comercial y habrían pervivido de generación en generación hasta la actualidad. Además se han encontrado otras mutaciones originarias de Portugal, país con el que la isla mantiene también una histórica vinculación, o de Sudáfrica, una circunstancia que los investigadores atribuyen al tráfico de personas procedentes del norte de África para ser esclavizadas.
Una deficiencia infradiagnosticada
Para Hernández, los resultados del estudio evidencian la necesidad de intensificar la búsqueda de estas alteraciones genéticas que incrementan el riesgo de padecer la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica y que no se trata, como se decía cuando empezó a estudiarla en profundidad a su llegada a La Palma, en 2006, de una enfermedad rara. Se calcula que el 90% de las personas con déficit grave de la proteína alfa 1- antitripsina no han sido diagnosticadas, a pesar de que se trata de la condición genética “más mortal” en la población caucásica adulta. “La Organización Mundial de la Salud (OMS) ya dijo en 1989 que había que buscar en todos los enfermos de EPOC esta causa. Si tienes la enfermedad, tienes un tratamiento específico, que no es que te cure, pero sí enlentece la progresión de la enfermedad”.
El estudio apunta varias causas de este infradiagnóstico: el desconocimiento entre los médicos, la coincidencia de síntomas con otras patologías respiratorias comunes o la prescripción de la prueba específica para su detección solo a aquellos pacientes que se ajustan a la descripción clásica de esta deficiencia, es decir, a las personas de entre 30 y 40 años que presentan un enfisema pulmonar. “Si limitas la búsqueda a los pacientes jóvenes con EPOC, limitas la detección en el resto. Por ejemplo, a los que tienen más de 50 años”, señala el neumólogo.
“Hay médicos que no solicitan la prueba porque creen que es una enfermedad rara o no la entienden. Su detección depende mucho de la sensibilidad del profesional”, sostiene Hernández, que considera que con el déficit de alfa 1- antitripsina ocurre lo mismo que con la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. “Hay casi un 70% de pacientes de EPOC que no son diagnosticados. ¿Por qué? Porque no se les solicita una espirometría. Un estudio nacional, el Epoconsult, evaluó más de 10.000 historias clínicas y se vio que solo a uno de cada tres pacientes se le solicitaban esas pruebas, a pesar de que lo recomiendan las guías y lo dicen las sociedades de Neumología españolas, europea, americana...Si eso pasa con la EPOC, que es la tercera causa de mortalidad en el mundo, imagínese con esta alteración genética”, añade.
No solo hay un infradiagnóstico, también una detección tardía. En los casos confirmados, el retraso medio ha sido de seis años desde el inicio de los síntomas. Cuando se localiza la causa, el daño pulmonar “es irreversible”, afirma el estudio. “En general, un paciente afecto de esta patología visita al menos a cinco médicos antes de tener el diagnóstico. Cuando está bien, no va al médico. Las limitaciones son pocas y no va. Pero cuando empiezan a aumentar, va a urgencias, al médico de cabecera, siente que se asfixia.... Empeora mucho y pierde mucho pulmón, el enfisema es tan importante que se convierte en un enfermo grave. El retraso diagnóstico aumenta los costes y aumenta la morbimortalidad de estos pacientes”.
Hernández aboga por implantar un programa de cribados para detectar esta deficiencia. Hace unos años se puso en contacto con la dirección del Servicio Canario de Salud (SCS) para intentar avanzar en esa senda. El neumólogo vio predisposición en los representantes de la administración, pero la irrupción de la pandemia de COVID-19 ha paralizado su puesta en marcha. En el caso de La Palma, fue el genetista José Antonio Pérez quien desarrolló la técnica para, a partir de esa gota de sangre, detectar la presencia de esos defectos genéticos que predisponen a padecer enfermedades hepáticas y pulmonares. En la actualidad, un laboratorio farmacéutico que comercializa también el tratamiento contra la enfermedad ha puesto a disposición de España y de otros países una prueba aún más sensible. La muestra de ADN se obtiene a través de un raspado en la cavidad bucal a través de una torunda.
Para el primer autor del artículo publicado recientemente, “lo ideal” sería, en cualquier caso, aprovechar la prueba del talón que se realiza a los recién nacidos para extraer una muestra de sangre y analizar posibles alteraciones en ese gen. “Cuando a los padres y a las madres les comunicábamos que su hijo portaba un alelo deficitario, automáticamente tomaban medidas preventivas: dejaban de fumar, de beber, adoptaban hábitos más saludables... Todo eso favorece”. El coste de estos cribados regulares, agrega, “sería irrisorio”. Cada test en los neonatos implicaba un gasto de “entre 30 y 50 céntimos”, aunque esas cantidades se incrementaban “puntualmente” hasta los 20 o 30 euros cuando se detectaba alguna variante genética “rara” y se hacía necesario afinar los resultados con un análisis de secuenciación.
El neumólogo insiste: “Hay que llamar la atención sobre esta deficiencia. En ocasiones hay que trasplantar el pulmón en gente joven porque está muy deteriorado”. “Si somos capaces de diagnosticar la enfermedad mucho antes, a lo mejor el paciente puede hacer vida normal con 70 o con 80 años. No tiene cura, pero se puede controlar la progresión”, concluye Hernández, que ahora estudia en qué medida afectan esas mutaciones al riesgo de padecer asma.