Carlos Estévez Fraga es neurólogo, especialista en la enfermedad de Huntington, y ha participado en los ensayos clínicos de la vacuna contra el coronavirus de la Universidad de Oxford en su centro de investigación de University College de Londres (UCL). Su papel en el proyecto de vacuna como investigador adjunto ha sido reclutar a los voluntarios y explicarles a qué se exponen. Se ofreció a participar por su experiencia en este campo.
Hablamos cuando el ministro de Sanidad, Salvador Illa, acababa de anunciar el primer ensayo en España de otra vacuna, la de la estadounidense Johnson and Johnson. En principio, no hay planes de hacer ensayos de la vacuna de Oxford en España o en otros países de Europa fuera del Reino Unido porque los resultados británicos son “extrapolables” a la población europea y los más de 10.000 voluntarios de la fase actual se han reclutado en países con incidencia alta de coronavirus, como Brasil y Sudáfrica. Pero España es ahora una buena opción para probar las candidatas a vacuna.
¿Es España ahora un buen lugar para hacer ensayos clínicos por el aumento de casos?
Sí. Ahora mismo sería un buen escenario para comprobar la efectividad de la vacuna. Pero aunque se hayan acelerado un montón los plazos, establecer la estructura de ensayos clínicos sigue llevando tiempo. En lo que tardas en montar la estructura del ensayo, los casos pueden volver a disminuir y te quedas en la misma situación en la que estabas. Creo que ha sido muy buena la decisión de hacer los ensayos en Brasil y en Sudáfrica. Pero tampoco tiene mucha importancia que el desarrollo se haga en España o en Reino Unido. Lo que puede pasar en algunos países es que haya una representación demasiado baja de minorías étnicas.
¿Cómo son los ensayos de esta vacuna respecto a otros ensayos más habituales?
La metodología es muy parecida. Las bases son las mismas. A la mitad de pacientes se les administra un fármaco activo y a la otra mitad, un placebo. Ni el paciente ni el médico ni los investigadores saben quién está recibiendo el fármaco activo y quién, el placebo, para evitar así que el ensayo esté sesgado. Esto es todo igual. Luego, la diferencia fundamental es que en las vacunas estás tratando a una población que no tiene enfermedad. Tienes que estar pendiente de que no haya efectos secundarios muy marcados.
¿Y la cantidad de voluntarios?
Los números son más altos. De hecho, es raro ver un ensayo en fase 1 o 2 con 1.000 pacientes, como ha sido el caso de esta vacuna. Son muchísimos. También influye mucho la cantidad de casos que hay en la población. Si la prevalencia es baja, para conseguir medir la eficacia del fármaco hace falta mayor población. En Estados Unidos se están haciendo ensayos para las vacunas con 30.000 personas. Eso es muchísimo. Para cualquier enfermedad.
Encontrar pacientes es muy caro. Los números de estos ensayos para la vacuna son enormes. También los nuestros, con 10.000 en la fase actual.
¿Tener más gente en los ensayos da más seguridad?
Te da más certeza. La seguridad la tienes por el periodo de seguimiento que hagas de los pacientes. Si has hecho un seguimiento durante un año, tienes seguridad de un año. Luego hay otros factores, como la experiencia previa o si conoces el fármaco. Pero cuando hay 10.000 personas recibiendo el fármaco y no ha habido ninguna alerta esto te da un mayor nivel de eficacia y de seguridad. Obviamente, certezas absolutas no las vas a tener, pero te da más tranquilidad.
Lo normal es que los efectos secundarios de los fármacos aparezcan a corto plazo, como una reacción alérgica. Y eso no ha sucedido. Hay fármacos que se aprueban con ensayos de 1.000 personas. Diez mil personas es un montón. En la enfermedad que yo estudio estamos en fase 3 con 800 personas y, basándonos en eso, se aprobaría el fármaco. También es distinto porque son enfermos.
¿Qué tipo de voluntarios participan en los ensayos?
Hay dos características importantes. Una es que, por los criterios de inclusión para los ensayos, es gente especialmente sana. Y la otra es que se trata de gente súper motivada en el buen sentido. Es gente profundamente altruista. Los voluntarios entre 18 y 55 años tienen muy pocas posibilidades de tener una complicación, pero también les puede pasar.
Inicialmente, se intentó reclutar exclusivamente a gente del sector sanitario, como administrativos, celadores, médicos y enfermeras, porque tienen mayor exposición al virus. Pero se vio que era muy difícil, casi imposible, reclutar a tantísima gente sólo en el sector sanitario así que se abrió a otros colectivos. Son gente muy motivada y altruista. Ni siquiera saben si están protegidos por la vacuna porque el 50% de la gente está recibiendo placebo. Es una cosa esencial en los ensayos. Es un placebo activo, que es un fármaco que no va dirigido contra esa enfermedad, pero que no es simplemente suero. En este caso, el placebo es la vacuna contra la meningitis, que puedes haber recibido antes sin que eso sea un problema y que puede provocar efectos adversos similares a los de la vacuna del coronavirus, algo de febrícula o algo de inflamación en la zona. Esto hace que no se rompa “el ciego” para que no puedas saber quién ha recibido la vacuna activa y quién el placebo por los efectos secundarios.
El ministro Illa calcula que la vacuna puede llegar a España a finales de diciembre si todo va bien...
No se sabe, no lo sabe nadie. Primero tienes que demostrar o bien que hay beneficio –y eso depende de los casos que haya en la población– o bien, si se da una catástrofe y la pandemia afecta al 40% o a una proporción muy grande de la población y empieza a morir gente por las esquinas, que está justificado administrar la vacuna antes de tener los resultados definitivos. Es un debate que hay que tener. El estudio termina en un año. En un año se van a tener los resultados definitivos seguro, pero que tenga beneficio antes o que se decida administrar la vacuna basándose en la evolución de la pandemia es una incógnita.
¿Es una buena idea el movimiento de voluntarios, sobre todo en Estados Unidos, para exponerse al virus y probar antes la eficacia de la vacuna?
No conozco en detalle en qué consistiría ese experimento, pero tengo la sensación de que no es algo prioritario ahora mismo. Es difícil porque tienes que hacer un balance ético con un virus todavía desconocido. Uno de los principios éticos fundamentales de la medicina es “no dañar”. Probablemente, se trataría de gente joven, con una cantidad pequeña de virus, pero es un asunto un poco espinoso. En principio, yo creo que no es una buena idea. No es tan necesario, porque no es tan útil aunque demuestres el beneficio en este grupo. No sería un grupo que se haya contagiado de forma natural. El hecho de inocular el virus artificialmente a una persona puede variar las manifestaciones, por lo que a lo mejor los resultados no son extrapolables. No lo veo como la mejor alternativa, pero habría que ver el detalle.
¿Cuándo estima que se pueden publicar resultados de la fase 2-3 en la que está ahora la vacuna de Oxford?
El resultado definitivo del estudio estará en un año para publicar, en el verano del año que viene más o menos. Otra cosa es que se publique una nota de prensa o algo parecido antes si se demuestra un beneficio antes de ese tiempo. El número de análisis que se publican antes de los resultados definitivos está restringido porque cuanto mayor es el número de análisis que haces de forma intermedia hay más posibilidades de que salga uno positivo por azar. Pero con esta pandemia que estamos teniendo tan terrible, se van analizando los resultados a medida que entran. Si se ve que la tendencia es claramente que la vacuna tiene un beneficio clínico y que disminuye la cantidad de casos de COVID-19, en ese momento está justificado comunicar los resultados y vacunar a la población.
Por eso la vacuna también se está produciendo ya y por eso se ha comprado con antelación. Luego hay que ver cómo se gestiona esto, que es una cosa bastante difícil: vacunar a un planeta. Pero ahora está todo listo para que en cuanto haya algo que demuestre beneficio, se pueda vacunar. Hay un riesgo por la presión por la salud de la gente y por el 'nacionalismo vacunal' que estamos viviendo. Puede ser que haya gente que se precipite un poco, como ha sucedido con la vacuna rusa. Por eso es importante que se sigan los pasos para garantizar una vacuna segura y eficaz. Aunque una vacuna sea segura, si se hace fuera de los cauces habituales, nunca vas a confiar en ella. Si los resultados los comunica un político y no un científico, te da que pensar.
¿También existe ese riesgo con la vacuna de Oxford?
Es verdad que hay cierto orgullo de país en este tipo de cosas, pero de momento todas las comunicaciones las están haciendo los doctores Sarah Gilbert y Andrew Pollard, los responsables de la investigación, y están diciendo las cosas que se saben y las cosas que no se saben. También hay peligro de que se malinterpreten sus comunicados, como ha sucedido.
Es inevitable que desde ciertos sectores de Reino Unido se haga un poco de campaña ligeramente nacionalista, sobre todo en este momento que vive el Reino Unido por el Brexit, que es un movimiento profundamente nacionalista.
¿De dónde viene la estimación de que la vacuna estará disponible a finales de año?
No lo tengo muy claro. Pero creo que viene de que a finales de año se espera que ya estén producidas las dosis para toda la población europea o para buena parte de la población europea. También me da la impresión de que esto viene de comentarios un poco precipitados, en ocasiones. No se sabe si la vacuna se va a poder administrar a finales de este año. Por lo menos yo no lo sé.
La cosa es que la vacuna esté ahí, que ya esté producida y preparada. Pero tienes que tener unos resultados que avalen que la vacuna es eficaz y sobre todo segura para administrarla a la población. Si esos resultados están disponibles a finales de año, sería una cosa magnífica, pero es algo con lo que no se puede contar.
Lo que espero es que, si la vacuna es eficaz, la población pueda estar vacunada a finales de 2021, no de 2020. Ojalá sea antes, claro.
¿Toda la población?
Toda la población europea o una parte significativa de la población europea. No toda la gente se va a querer vacunar. En Estados Unidos, por ejemplo, hay una parte de la población que ya dice que no se va a vacunar.
Entiendo que la gente está preocupada porque las cosas se están haciendo de forma acelerada. Es cierto. Pero esta gente se va a beneficiar de que los demás estén vacunados, y ellos pueden perjudicar a los demás.
¿Sigue el plan de las dos dosis en el caso de la vacuna de Oxford?
Es una de las cosas más difíciles que hay que determinar: cuál es la dosis. En la mayoría de las vacunas que se están estudiando se están administrando dos dosis, y con esto la respuesta inmunitaria es mayor y más duradera. Pero también habrá que verlo a medida que avance el estudio.
¿Cómo puede afectar el descubrimiento de casos de reinfección al desarrollo o despliegue de la vacuna?
De momento, sólo hay un caso bien documentado y no se puede extrapolar a todo el mundo. Es importante tener los detalles. Si es cierto que existe la posibilidad de reinfección, esto es bastante preocupante.
La respuesta inmunitaria que esperas con la vacuna es muy parecida o la misma de la que se produce con una infección natural. Si existe la posibilidad de volverse a infectar después de una infección natural, también puede existir la posibilidad de infectarse pasado un tiempo después de haber recibido la vacuna. Eso tendría implicaciones a la hora de cómo vacunar a la gente. Si existe posibilidad de reinfección, sería importante que se pudiera vacunar a todo el mundo en un espacio muy pequeño de tiempo porque así a lo mejor consigues eliminar el virus.
¿“Muy pequeño” sería unas semanas?
Algo así, como un mes, aunque sea un poco utópico… Dependería de la duración de la inmunidad.
¿A quién habría que vacunar primero para proteger a la población de manera más eficaz?
El primer instinto es vacunar a la gente más vulnerable, mayor de 55 años. Pero también son las personas que tienen más probabilidad de tener efectos adversos con cualquier fármaco, incluida la vacuna. Y la gente mayor de 55 años probablemente tenga una respuesta inmunitaria menor. Podría ser más eficaz vacunar primero a gente más joven y conseguir una inmunidad de rebaño a través de ellos. Pero la verdad es que no lo tengo claro.
¿Va a ser una cuestión esencial? ¿Va a haber problemas de dosis?
Se está trabajando para que no haya problemas de dosis para que, una vez que esté el sistema funcionando, se pueda vacunar a toda la población o a casi toda la población. Al menos en Europa se está trabajando para que no haya problemas con un riesgo asumido de que se va a perder muchísimo dinero por parte de los Estados, por parte de la Unión Europea. Entiendo que no puede estar más justificado. La logística de administrar la vacuna a 300 o 400 millones de personas es complejísima, habrá que ver cómo se hace. Está bien que AstraZeneca, la farmacéutica que la fabrica, venda la vacuna a precio de coste, aunque tenga beneficios por otros lados, como la subida de sus acciones.
¿Cuáles son las ventajas de la vacuna de Oxford respecto a las otras igual de avanzadas?
Son ventajas leves. Los mecanismos son parecidos. La de Oxford fue la primera que empezó a gran escala. Es una tecnología que se ha utilizado en otras vacunas, contra el virus del Zika o el MERS, y se ha mostrado segura. Es una vacuna fácil de manufacturar. Tiene detrás un centro de reconocido prestigio internacional en desarrollo de vacunas. Siempre hay que mirar los estudios con espíritu crítico, pero si algo ya tiene un recorrido bueno a priori esto te da fiabilidad.
Las vacunas más avanzadas además de la de Oxford son la estadounidense de Moderna y la china de Cancino. Los resultados son parecidos tanto a nivel de eficacia por lo menos in vitro como a nivel de seguridad. Creo que las posibilidades a priori que tienen todas ellas de ser eficaces son similares y esto es muy buena noticia.
¿Sabremos en los estudios preliminares si la vacuna es eficaz contra la enfermedad o contra la infección?
Todavía no lo sabemos. El objetivo principal del estudio es demostrar esto. En cualquier caso, la posibilidad de que la gente vacunada pueda contagiar debería ser baja.
En este punto, ¿hay algún escenario en que se pueda descubrir que la vacuna no es segura o no es eficaz?
Sí. Por eso se hacen ensayos clínicos. No harías un estudio si supieras con certeza antes que la vacuna va a ser cien por cien eficaz. Quieres tener a la gente muy bien vigilada para detectar el más mínimo riesgo o cualquier cosa que pueda suponer un efecto adverso grave o la tendencia a desarrollar cualquier complicación. La gente que participa en el estudio tiene un teléfono al que puede llamar 24 horas al día. Te interesa tener a esta gente muy bien controlada para ver si hay algo que sucede con mayor frecuencia al grupo que ha recibido la vacuna activa comparado con el de placebo.
¿Alguien ha llamado al número con un efecto secundario grave?
De momento, no se ha recibido ninguna notificación de que haya habido algo grave. El ensayo está muy controlado. Tiene que estarlo. Imagínate que se producen un montón de casos de Guillain-Barré, que es una enfermedad que puede estar asociada al desarrollo de la vacuna y que daña los nervios de las piernas y da debilidad. Eso se notificaría inmediatamente. No ha habido ningún caso. Pero la gente tiene estar vigilada durante un año.
¿Puede haber efectos a medio o largo plazo?
Potencialmente puede haberlos, sí. La fase 4, post comercialización, sirve para seguir vigilando en la vida real que no haya ningún efecto adverso que se haya escapado en los ensayos. Existen sistemas de alerta, también en España, para que el médico que ha administrado el fármaco pueda comunicar un efecto secundario que piensa que puede estar relacionado con el fármaco. Es cierto que si tienes un estudio de un año puedes garantizar los efectos en un año. Y lo que pasa a partir de ahí no se sabe aunque sí es cierto que los efectos que provocan los fármacos se dan poco después de recibirlos, por ejemplo los efectos de la vacuna contra la gripe. La probabilidad a priori de efectos a largo plazo es baja.
¿Puede haber confusión entre la población por la posible disponibilidad de varias vacunas?
Si, va a ser difícil comunicar. Habrá que ver cuál es más eficaz. Y habrá que ver el precio de cada vacuna. Cada Estado tendrá que decidir. Va a haber que comunicarlo muy bien. Probablemente cada una tendrá ventajas e inconvenientes. Si fueran idénticas, optarías por la más barata.
¿Pueden ser un problema los anti-vacunas o los líderes católicos que cuestionan su elaboración?
Puede ser un problema gordísimo. Y no sólo sobre las vacunas porque determinados grupos dicen barbaridades que no están basadas en ningún estudio científico y pueden hacer muchísimo daño. La ciencia no tiene un mensaje simple, unidireccional, con una verdad absoluta. En esto hay mucha diferencia con los políticos. Cuando los políticos comunican, dicen “esto es lo que hay que hacer”. Los científicos dicen “bueno, probablemente esto sea lo más adecuado, aunque puede ser que no”. Por eso en el manejo inicial de la pandemia creo que no se puede culpar a nadie salvo casos muy sonados de negación de la evidencia científica, como Bolsonaro. No hay que limitarse a mensajes simples, unidireccionales, sensacionalistas, que son los que más calan y más daño hacen. También hay errores por la falta de datos globales y, sobre todo, transparentes. En contra de los mensajes agresivos, hay que explicar de forma tranquila. No hay que imponer, hay que seducir.
¿Hay conexiones entre su especialidad y el coronavirus?
Con el coronavirus, hay alteraciones neurológicas. Aumenta el riesgo de ictus. Se está debatiendo si la pérdida del olfato y el gusto es un problema local por el propio virus o es algo cerebral. En neurología, hay un gran porcentaje de casos en los que no se sabe la causa de las enfermedades agudas. En un momento de la pandemia, si un paciente estaba ingresado en un hospital, había unas posibilidades altas de que estuviera infectado por coronavirus, pero no estaba claro si era la causa de todo. Como había mucha necesidad de saber, se han estado reportando un montón de cosas con muy baja evidencia. Habrá que filtrar con el tiempo para saber cuáles son las consecuencias de la pandemia.
¿Está perjudicando al estudio de otras enfermedades el tiempo y el dinero dedicado al coronavirus?
Sí, puede ser. En mi centro de neurología, se ha desviado buena parte a la investigación de vacunas de covid. Se ha priorizado a nivel mundial la investigación en el coronavirus con todas las razones del mundo. Se puede tardar más en aprobar fármacos o financiación para otras enfermedades. Pero ahora tengas la enfermedad que tengas tienes muchas posibilidades de tener coronavirus y esto afecta a todos los pacientes. En nuestro caso, hemos racionalizado los recursos en la investigación de la enfermedad de Huntington. Hemos comprimido las visitas para reducir la exposición que tienen los pacientes al virus en el hospital. Muchos ensayos clínicos se han detenido por eso. Probablemente perjudique más el coronavirus en sí a la investigación de otras enfermedades que los recursos económicos y humanos que se hayan desviado a la investigación del coronavirus.