Claves del 'caso Nolotil': ¿qué sabemos sobre la relación entre la genética y los efectos adversos de la medicación?

La noticia de que la Asociación de Afectados por Fármacos (ADAF, por sus siglas en inglés) ha demandado al Ministerio de Sanidad español y a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) por no proteger a los ciudadanos británicos de sus reacciones adversas –incluso mortales– al consumo de metamizol (comercializado en España como Nolotil) ha despertado el interés por la relación entre genética y efectos adversos de los medicamentos. 

Aunque en el caso del Nolotil aún faltan pruebas de que afecte en especial a los ciudadanos británicos por este motivo, buscamos resolver dudas en la información científica disponible y preguntamos a especialistas en farmacogenética como Anna González Neira, jefa de la Unidad de Genotipado Humano del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

¿Qué es la farmacogenética y qué es un farmacogen? 

La farmacogenética es una disciplina que investiga la relación entre los factores genéticos y la respuesta a los fármacos. El objetivo de la farmacogenética es proporcionar la mejor opción terapéutica y en la dosis adecuada a cada individuo teniendo en cuenta su genoma. Generalmente, se denominan farmacogenes a aquellos genes responsables de la absorción, metabolismo, transporte y eliminación de los fármacos. 

¿Qué pruebas existen sobre la relación entre genética y efectos adversos en el caso del Nolotil?

Aunque no se puede descartar la existencia de factores genéticos de susceptibilidad asociados a la aparición de este efecto adverso, los estudios realizados hasta ahora no han proporcionado evidencia suficiente para confirmar esta relación entre la administración de metamizol y la agranulocitosis. Se necesita más investigación para obtener una comprensión más completa en relación con este tema. 

¿Qué es la agranulocitosis?

La agranulocitosis es un descenso de granulocitos, células del sistema inmunitario que nos ayudan a defendernos de los agentes infecciosos. En los casos más graves puede llegar a ser mortal, al limitar las defensas del organismo frente a bacterias, virus u otros agentes patógenos. La sospecha de que el metamizol pueda desencadenar este problema es la causa de que no se venda en Francia, Reino Unido y países escandinavos como Suecia, Noruega o Dinamarca.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó el pasado viernes de que la incidencia de agranulocitosis entre los pacientes que inician tratamiento con metamizol es muy baja, en el rango de 1 a 10 casos por millón de personas usuarias, en una población de pacientes representativa de la práctica clínica real en España, incluidos pacientes que estaban en tratamiento durante varias semanas. Por eso, en base a la revisión de toda la información disponible, la AEMPS ha concluido que no existen nuevos hallazgos que cambien el perfil del riesgo de agranulocitosis ya conocido para el metamizol.

¿Qué papel juega la genética, en general, en las reacciones adversas a los medicamentos? 

Los pacientes muestran una amplia variabilidad en su respuesta a los medicamentos. La genética de cada individuo juega un papel muy importante en las diferencias interindividuales observadas en la respuesta a los tratamientos. Se estima que los factores genéticos pueden explicar del 20% al 95% de la variabilidad entre pacientes dependiendo del fármaco. Una misma dosis de un medicamento puede ser eficaz en algunos, mientras que en otros puede no producir la respuesta adecuada, o incluso dar lugar a efectos adversos.

¿Existen casos de predisposición genética a tener reacciones adversas a medicamentos como los que se atribuyen al Nolotil y la población británica?

Existe la posibilidad de que ciertos alelos de riesgo en el genoma que se encuentren más presentes en una población específica puedan aumentar la predisposición (riesgo) a desarrollar un efecto adverso con respecto a otros grupos poblacionales. Esto significa que se podría observar una mayor incidencia de este evento en esa población en concreto si se compara con el resto de grupos.  

¿Se tiene en cuenta el origen étnico al considerar los efectos adversos de los medicamentos?  

Durante años, la investigación médica y el desarrollo de medicamentos se centraron en gran medida en poblaciones caucásicas, lo que llevó a una falta de representación de diversidad genética en los estudios clínicos. Esta limitación ha tenido importantes implicaciones en la comprensión de la eficacia y seguridad de los medicamentos en diferentes grupos étnicos. Estas diferencias pueden hacer que la velocidad con la que el cuerpo metaboliza los medicamentos sea distinta y esto puede dar lugar a respuestas diferentes y/o efectos adversos no esperados. Por lo tanto, considerar las diferencias genéticas entre poblaciones puede contribuir a tratamientos más efectivos y seguros para todos los pacientes.

¿Hay fármacos en los que conviene hacerse una prueba genética antes de administrarlos? 

Sí, existen fármacos que disponen de un marcador farmacogenético robusto que se recomienda determinar antes de ser administrados. Un ejemplo claro es el tratamiento de fluoropirimidinas y el gen DPYD, cuyo análisis está recomendado por la AEMPS.

Casi el 98% de la población española tiene al menos una variación genética asociada a un posible cambio terapéutico

Un trabajo reciente del CNIO investigó cómo responde la población española a fármacos comunes según su genética, ¿qué conclusiones extrajeron?

La conclusión clave es que casi el 98% de la población española tiene al menos una variación genética asociada a un posible cambio terapéutico. Este descubrimiento refuerza la idea de que la integración de información farmacogenética en la práctica clínica será beneficiosa para prácticamente toda la población y este enfoque personalizado mejorará la efectividad y seguridad de los tratamientos en nuestro Sistema Nacional de Salud.

El estudio del CNIO dice que alrededor de un 10% de la población española tiene alterado el gen implicado en la respuesta al ibuprofeno. ¿Es preocupante? 

No es preocupante, pero un mejor conocimiento de la genética individual podría mejorar la eficacia del tratamiento y prevenir toxicidades relacionadas, como el daño renal o la hipertensión, en los casos más extremos. Según explica Anna González Neira, jefa de la Unidad de Genotipado Humano del CNIO y líder de este estudio, alrededor del 10% de la población podría experimentar beneficios significativos mediante ajustes personalizados de dosis basados en información farmacogenética.

¿Qué aplicaciones puede tener la farmacogenómica en el futuro en la práctica clínica?

Se estima que alrededor del 50% de los fármacos que se prescriben en el Sistema Nacional de Salud tienen un biomarcador farmacogenético asociado por lo que su aplicación no solo es evidente, sino también necesaria para garantizar una atención más precisa y adaptada a las características genéticas únicas de cada paciente. La implementación de estos biomarcadores en la práctica clínica será una realidad no muy lejana, ya que algunos de ellos han sido incluidos recientemente en la cartera común de servicios del Sistema Nacional de Salud lo que significa que en un futuro próximo será posible realizar determinaciones genéticas al momento de recetar un medicamento, brindando una atención más personalizada y adaptada. La inclusión de la farmacogenética en la práctica clínica cotidiana tiene el potencial de transformar positivamente la forma en que se aborda la prescripción de medicamentos, beneficiando a la salud de los pacientes en el Sistema Nacional de Salud.