Diego y Maricruz tienen una enfermedad ultrarrara y grave que una terapia por uso compasivo puede revertir

Cuando el doctor Jesús Villarrubia supo que se iba a iniciar el ensayo clínico de un fármaco para una enfermedad ultrarrara, sin cura ni tratamiento, comenzó a mover hilos para que uno de sus pacientes, recién diagnosticado, pudiera acceder a él. “Solo había 32 plazas en todo el mundo, así que empecé a hablar con todos los amigos que se dedican a las patologías lisosomales para intentar habilitar mi hospital”, explica. Era el año 2016 y este hematólogo del Ramón y Cajal de Madrid consiguió incluir en esa prueba a cuatro personas con déficit de esfingomielinasa ácida lisosomal (ASMD).

Los lisosomas son un conjunto de enzimas que se encargan de degradar las macromoléculas cuando las células cumplen su ciclo vital. Cuando mueren, se inicia un proceso de reciclaje para crear otras nuevas. El problema con el ASMD es que falta una de esas enzimas, así que el lípido que debería degradar, presente en las membranas de todas las células, permanece y se acumula, dañando los tejidos y los órganos vitales, principalmente pulmón, hígado y bazo. Daniel de Vicente fue el paciente cero de Jesús Villarrubia y, seis años y nueve meses después de iniciar el tratamiento, los resultados han sorprendido a todos: el daño se frena y, en buena medida, se revierte.

“Pasé de tener una capacidad pulmonar de apenas el 50% a una normal, de casi el 80%. No podía subir más de tres pisos de escaleras y ahora, sí. No podía montar en bici y ahora puedo dar un paseo. A nivel hepático, todos los valores estaban mal y ahora los tengo regulados. Mi coagulación ha mejorado y mis niveles de colesterol están normalizados. Antes tenía fatiga continua y dolores, y ahora no. Mi volumen abdominal ha bajado y ya no tengo problemas digestivos. He notado mejoría en todos los aspectos”, relata Daniel, que es presidente de la Asociación de Pacientes ASMD y vocal de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder). En España hay identificadas unas 40 personas con esta patología, aunque se estima que está infradiagnosticada en el 70% de los casos.

El fármaco que, por el momento, ha cambiado la vida a esos pacientes que accedieron al ensayo clínico es Xenpozyme, una terapia de sustitución intravenosa que la Agencia Europea del Medicamento aprobó en julio de 2022, pero que en España está a la espera de precio. Por el momento, la única forma para optar a ella es mediante su uso compasivo, la fórmula que se utiliza para que las medicinas que no están disponibles por los cauces habituales puedan llegar a pacientes en situaciones graves.

Diego y Maricruz tienen 11 y 14 años. Son hermanos y los dos padecen esta afectación genética. Si los dos padres son portadores del gen dañado, la posibilidad de desarrollar la enfermedad es del 25%. A ellos les ha tocado a los dos, aunque los síntomas se presentan en cada caso de forma diferente y con diferente intensidad.

“Desde enero de 2014 estábamos valorando con el pediatra de la niña una posible celiaquía, porque tenía el abdomen muy inflamado. En paralelo, vimos que había que operarla de vegetaciones y comenzamos con el preoperatorio, que tuvimos que repetir varias veces porque los valores de coagulación estaban alterados. Cuando estos niveles llegaron a los que la hematóloga consideró aceptables, la operaron. Tras la operación, la niña no coagulaba y tuvieron que trasladarla de Segovia a Valladolid, donde estuvo cinco días en la UVI”, recuerda la madre, Maricruz Rubio. En el hospital detectaron que tenía hepatoesplenomegalia, un tamaño desproporcionado del bazo y el hígado. En la siguiente consulta, un mes después, estos órganos no habían parado de crecer.

En octubre de 2014 ingresaron a la pequeña en el Hospital de Segovia para realizarle diferentes pruebas. Ante la sospecha de que pudiera ser una enfermedad genética, internaron también a su hermano. “En un mes les diagnosticaron a los dos”, relata su madre. Es toda una hazaña porque ponerle nombre a una enfermedad rara es un proceso que suele alargarse. Según una revisión elaborada por el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, publicada en 2022, se recoge un estudio que sitúa en seis años este retraso para las enfermedades del depósito lisosomal.

Daniel comenzó a presentar los primeros síntomas a los seis meses de edad y no tuvo un diagnóstico hasta los 36 años. “Cuando por fin le ponen nombre, tampoco es fácil de asumir”, reconoce. Pero eso permite un abordaje más concreto de la enfermedad y, en su caso, optar a ese ensayo clínico, que ha paralizado la enfermedad y revertido los síntomas. “La aparición de los síntomas en esta enfermedad es muy variable. Algunos pacientes los desarrollan desde muy pequeños y otros cuando son adolescentes, pero es importante comenzar pronto con el tratamiento para que no se dañe los órganos”, explica.

Tras el diagnóstico de Maricruz y Diego, la familia se enfrentó a un escenario “muy difícil y duro, porque el pronóstico era grave y no había tratamiento. La mejor noticia era que había un ensayo en marcha”, explica su madre. En los siguientes años, los pequeños, sobre todo el niño, enganchado a una bombona de oxígeno y que llegó a estar a punto de requerir cuidados paliativos, tuvieron que recurrir a visitas constantes a diferentes especialistas. “Neumología para los pulmones; hepatología para el hígado; neurología para el cerebro; oftalmología, otorrinos, cardiología, nutricionistas... y alguno que me dejo, seguro”, enumera Maricruz. Unas consultas para las que tenían que desplazarse desde Segovia al hospital de La Paz, en Madrid.

Un fármaco pendiente de precio

Acceder a un tratamiento que no está incluido en la cartera básica de servicios del Sistema Sanitario –y que ni siquiera tiene precio– no es una tarea sencilla. Hacen falta trámites y voluntad. El hospital tiene que solicitarlo a la consejería de sanidad de turno y esta debe autorizarlo. Los hijos de Maricruz reciben el tratamiento en el Hospital de Segovia gracias al visto bueno de la Junta de Castilla y León. Según los datos que maneja De Vicente, a través de la Asociación de Pacientes ASMD, se está ofreciendo el tratamiento por esta vía en Madrid, la Comunitat Valenciana y Euskadi. En Andalucía, la Consejería de Salud afirma que tiene constancia de un único caso en el que se ha solicitado la autorización para el tratamiento, que empezará a administrarse próximamente.

“Catalunya es la comunidad que más problemas está poniendo para los tratamientos huérfanos”, lamenta De Vicente, conocedor del caso de dos hermanos a la espera del fármaco. Desde el Departament de Salut justifican que, en el caso del Xenpozyme, “no se dan las circunstancias para su adquisición por parte de las comunidades autónomas y entidades gestoras de la sanidad pública”, a la espera de que se incluya en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud. Es decir, si no hay precio, no hay uso compasivo. Según los datos disponibles en el Registro de Enfermedades Minoritarias de Catalunya, en 2022 había identificados cuatro pacientes vivos con ASMD. “Al tratarse de una enfermedad minoritaria, la cifra de años anteriores sigue la misma tendencia”, indican.

“Algunas comunidades tiene miedo a autorizarlo porque cuando salga el precio, están obligadas a darle continuidad”, opina Daniel. En otros países el acceso está ya aprobado. Es el caso de Francia, “donde hay ya más de 60 pacientes en tratamiento”, o Alemania, “donde casi la totalidad lo reciben”.

“En enfermedades lisosomales nunca se había encontrado un resultado así (con un fármaco). El bazo es un marcador muy bueno para ver cómo disminuye, pero la mejoría que supone para el pulmón fue una sorpresa”, explica el doctor Villarrubia, que aclara que, “aunque todavía hace falta más tiempo, todos los marcadores indican que se va a revertir el daño de forma espectacular”. Porque, según indica, los pacientes con esta patología “ven disminuida su expectativa de vida a una media de 45 años. Algunos viven más y otros, un poco menos. La principal causa de mortalidad son las infecciones respiratorias continuas y la insuficiencia respiratoria y, la siguiente, los problemas hepáticos, que acaban produciendo fibrosis, cirrosis...”.

El tratamiento es un soplo de esperanza para la familia Barreno Rubio. Seis meses después de empezar con la terapia, el resultado se aprecia en las pruebas y en los cuerpos de los pequeños. “En la última prueba de neumología se ve un avance positivo y, físicamente, el volumen del abdomen se les ha reducido bastante, lo que les ha subido la moral”, relata Maricruz. La médica de Diego aspira a poder retirarle el oxígeno. Y, para sus padres, también ha supuesto un respiro. “Si no tienes nada, sabes que dependes del capricho de la evolución de la enfermedad”.