Nuevas pruebas de que el alzhéimer se podría transmitir a partir de la inyección de tejidos de cadáveres
Que el alzhéimer se puede trasmitir como una enfermedad priónica es una vieja sospecha. Al igual que los priones que provocan la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), los agentes que producen el alzhéimer (beta-amiloides y tau) son proteínas mal plegadas que actúan como semillas que inducen la propagación y acumulación de nuevas proteínas defectuosas. Si esto es así, sobre el papel sería posible que la inyección de estas moléculas provocara la producción de nuevas proteínas mal plegadas y, por tanto, el desarrollo de la patología.
Esto ya se había comprobado al inyectar proteínas beta-amiloides en los cerebros de animales, pero en humanos no había ninguna evidencia. Hasta que en el año 2015 un equipo de investigadores británicos liderados por John Collinge mostró lo que parecían las primeras pruebas de esta transmisión a partir del análisis de cerebros de cadáveres, lo que desató una tormenta de titulares alarmistas sobre el supuesto contagio del alzhéimer que la Sociedad Española de Neurología (SEN) tuvo que salir a aclarar. Casi una década después, el equipo de Collinge publica este lunes un nuevo trabajo en la revista Nature Medicine que promete causar tanto o más revuelo que el anterior, porque han ido un poco más allá y han documentado de nuevo este proceso, esta vez en pacientes vivos.
Un caso muy atípico
Lo que vieron los investigadores en 2015 fue que los cerebros de ocho pacientes fallecidos por Creutzfeldt-Jakob presentaban acumulaciones de la proteína beta-amiloide, lo que no significaba necesariamente que sufrieran alzhéimer. Todos ellos habían desarrollado ECJ —la enfermedad priónica mortal tristemente famosa por la “crisis de las vacas locas”— tras haber sido tratados en su infancia con hormona de crecimiento humano extraída de las glándulas pituitarias de individuos fallecidos (una terapia prohibida desde hace décadas y que se aplicaba a personas de baja estatura). La hipótesis de los investigadores era que una parte de los receptores de aquellas terapias con tejidos de cadáveres habrían recibido sistemáticamente las proteínas “averiadas” del alzhéimer y estas se habrían acumulado y reproducido en sus cerebros con el tiempo. Pero las pruebas no eran concluyentes.
Tras demostrar en 2018 que las inyecciones de hormonas guardadas en los archivos históricos contenían beta-amiloide, el equipo de Collinge ha seguido el rastro de más de 1.800 personas que recibieron aquel tratamiento en Reino Unido y ha identificado a cinco pacientes que se libraron del Creutzfeldt-Jakob pero desarrollaron un cuadro de demencia similar al que produce el alzhéimer. Los pacientes identificados tenían entre 38 y 55 años cuando comenzaron a presentar síntomas neurológicos; en dos de ellos los análisis de biomarcadores respaldaron el diagnóstico de la enfermedad neurodegenerativa y en un tercero, que había fallecido, la autopsia confirmó la patología.
El resultado sigue sin demostrar que este mal sea 'contagioso', pero aporta datos interesantes para entender mejor la enfermedad
La edad inusualmente joven de los pacientes permitió a los autores descartar que se tratara del alzhéimer “esporádico” —su forma más frecuente, que se asocia con la vejez—, y las pruebas genéticas descartaron que se debieran a mutaciones en su genoma, lo que refuerza su hipótesis de que desarrollaron la demencia como consecuencia de haber recibido inyecciones de tejido contaminado durante meses o años en su infancia. El resultado sigue sin demostrar que este mal sea “contagioso”, pero aporta datos interesantes para entender mejor la enfermedad y posibles enfoques terapéuticos, según los autores. Y es una nueva evidencia de que en casos extremadamente excepcionales el alzhéimer se transmite por mecanismos similares a los de enfermedades priónicas como la “enfermedad de las vacas locas”, aunque con mucha menos eficacia y virulencia.
Sin motivos para la alarma
“Hemos descubierto que es posible que la patología beta-amiloide se transmita y contribuya al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”, asegura la primera autora, Gargi Banerjee. “Esta transmisión se produjo después del tratamiento con una forma ahora obsoleta de hormona del crecimiento e implicó tratamientos repetidos con material contaminado, a menudo durante varios años”. Por eso, insiste, “no hay indicios de que la enfermedad de Alzheimer pueda adquirirse por contacto cercano o durante la prestación de atención de rutina”.
No hay indicios de que la enfermedad de Alzheimer pueda adquirirse por contacto cercano o durante la prestación de atención de rutina
Los autores insisten en que, aunque el estudio presenta pruebas de una nueva forma de transmisión del alzhéimer (lo que técnicamente se denomina vía iatrogénica, es decir, por intervención médica), eso no significa que se contagie por otras vías. La terapia con hormonas de cadáveres hace décadas que no se utiliza y no se han reportado casos de alzhéimer adquiridos por otros procedimientos médicos o quirúrgicos, así que no hay motivos para la alarma, sino solo para ser prudentes. “No hay sugerencia alguna de que la enfermedad de Alzheimer pueda transmitirse entre individuos durante las actividades de la vida diaria o las actividades médicas de rutina”, insiste Collinge.
Una discusión abierta
Si esta transmisión es tan extraordinariamente rara e infrecuente, ¿por qué se trata de una aportación científica relevante? Los investigadores aseguran que sus hallazgos resaltan la importancia de revisar las medidas para garantizar que no haya riesgo de transmisión accidental de beta-amiloide a través de otros procedimientos médicos o quirúrgicos (si se relajan las medidas que se tomaron tras la “crisis de las vacas locas”, por ejemplo). Pero sobre todo creen que puede ayudar a entender la enfermedad. “Es importante destacar que nuestros hallazgos también sugieren que el alzhéimer y algunas otras afecciones neurológicas comparten procesos patológicos similares a los de Creutzfeldt-Jakob y esto puede tener implicaciones importantes para comprender y tratar la enfermedad en el futuro”, subraya Collinge, que trabaja como director del Instituto de Enfermedades Priónicas del University College de Londres.
Nuestros hallazgos sugieren que el alzhéimer y algunas otras afecciones neurológicas comparten procesos patológicos similares a los de Creutzfeldt-Jakob
Sin embargo, no todos los investigadores en enfermedades neurodegenerativas tienen tan clara la validez de los resultados. Tara Spires-Jones, presidenta de la Sociedad Británica de Neurociencia, señala en SMC que no es posible saber con seguridad si estas personas desarrollaron demencia debido a su tratamiento con la hormona del crecimiento, puesto que la muestra de pacientes es muy pequeña y varios también tenían riesgos de demencia por otros motivos. “Y la patología mostrada en el artículo para las personas que donaron tejido cerebral posmortem es mucho más leve que la que se encuentra en las personas que murieron de la enfermedad de Alzheimer”, advierte.
Andrew Doig, catedrático de Bioquímica de la Universidad de Manchester, cree que la discusión sobre la necesidad de nuevos procedimientos, la existencia de cepas y las implicaciones para las terapias son especulativas y carecen de pruebas. “No hay pruebas de que el modo de transmisión de la enfermedad presentado aquí se haya producido nunca en otros lugares”, indica. “Es prudente considerar estas conclusiones con cierto escepticismo”, advierten Mathias Jucker y Lary C. Walke en un artículo de análisis de la propia revista Nature Medicine. “Los casos presentados son diversos y complicados —recuerdan— y los individuos se habían sometido a una variedad de intervenciones médicas”.
¿Es el alzhéimer priónico?
Aunque los autores del estudio están convencidos de que el alzhéimer se comporta como una enfermedad priónica a todos los efectos, Juan Lerma, director del Centro Internacional de Neurociencia Cajal (CINC-CSIC), tiene serias dudas sobre este extremo. “Es evidente que las enfermedades priónicas se contagian si te inyectan los priones o te los comes, como en el kuru”, explica. “Pero en el caso de la beta-amiloide esta evidencia es muy pobre”. Si te lo inyectan, asegura, podrían detectarse acumulaciones de esta proteína, pero no está claro ni siquiera que esto te genere un déficit cognitivo, porque algunos de los casos que se han encontrado son asintomáticos. “Yo el estudio lo veo como una rareza que no demuestra nada”, resume.
David Pérez, jefe de servicio de Neurología del Hospital 12 de Octubre y miembro de la SEN, también cree que hay que tomar estos resultados con mucha cautela. “La mayor parte de la comunidad científica no apoya la idea de que el alzhéimer es una enfermedad priónica y me atrevería a decir que este resultado tampoco lo apoya”, asegura. En su opinión, las acumulaciones de beta-amiloide que han hallado los autores podrían tener explicaciones alternativas, por lo que no cree que aporten evidencia sustancial ni definitiva de que haya un potencial de transmisibilidad de alzhéimer entre humanos. “Por otro lado, sabemos por los priones clásicos actúan como una especie de explosión nuclear, avanzan por el cerebro y en pocos meses o años los pacientes fallecen, así que el comportamiento biológico no es similar a un prión”, sostiene. “Y sorprende que en su revisión hayan encontrado 80 casos de Creutzfeldt-Jakob, que es rarísima, y solo 8 de algo parecido a la enfermedad de alzhéimer, que es mil veces más frecuente. O sea, o es muy poco transmisible o hay elementos que no tenemos muy claros”, concluye.
Los expertos que trabajan con priones tienen una visión muy diferente. “Yo soy de la opinión de que el alzhéimer se comporta como una enfermedad priónica desde el punto de vista mecanístico”, asegura Joaquín Castilla, profesor de investigación Ikerbasque del CIC BioGUNE y presidente de Fundación Española de Enfermedades Priónicas. “Desde hace muchos años se considera que todas estas enfermedades neurodegenerivas como el párkinson, el alzhéimer, o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), tienen un mecanismos de tipo priónico”, recuerda. Esto significa que, por los motivos que sea, una proteína se pliega de forma errónea y ese error se transmite en cadena, se forman oligómeros que se acumulan en fibras y posteriormente dan lugar a las placas que son las que producen la enfermedad.
Hay que tener mucho cuidado con no decir que es infeccioso, porque el concepto infectividad a veces se malinterpreta
Lo que se está viendo en este nuevo trabajo, a juicio de Castilla, es homólogo a lo que otros investigadores ya han visto en ratones. Él y su grupo, por ejemplo, publicaron otro experimento por el que inyectaban una solución homogeneizada con proteínas de pacientes humanos con alzhéimer en ratones y estos desarrollaban la enfermedad de forma acelerada. “En cualquier caso, una cosa es que tengas esta proteína beta-amiloide y se malpliegue en tu cuerpo, como los auténticos priones con los que trabajamos nosotros, y otra cosa que estés transmitiendo el alzhéimer”, advierte Castilla. “Y hay que tener mucho cuidado con no decir que es infeccioso, porque el concepto infectividad a veces se malinterpreta”. En cuanto a la utilidad del hallazgo, cree que asumir la tesis priónica podría hacer que se dirijan las nuevas terapias a las formas priónicas activas de las proteínas en lugar de a las placas de beta-amiloide y los ovillos de tau, o a proteger de la extensión de la enfermedad a las proteínas sanas.
Pascual Sánchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, cree que este nuevo trabajo tiene interés científico, pero desde del punto de vista de salud pública no debe preocupar, aunque haya que seguir manteniendo medidas de esterilización en procedimientos quirúrgicos. Y desde luego, aunque las proteínas del alzhéimer se comporten como las del “mal de las vacas locas”, su capacidad de propagarse es muchísimo menor. En cuanto a la utilidad del hallazgo, recuerda que los autores creen que el hecho de que estos casos documentados fueran tan atípicos puede estar relacionado con la existencia de distintas cepas de la enfermedad. “Si consiguen confirmar que existen cepas de alzhéimer —apunta— no solo nos ayudaría a entender la enfermedad, sino tal vez a tratar cada cepa de una forma diferente”.
Alberto Rábano, neuropatólogo de la Fundación CIEN que ha hecho numerosas autopsias a personas fallecidas por este tipo de enfermedades, cree que el resultado es muy convincente y recuerda que hay indicios de la existencia de cepas de alzhéimer que producen diferentes manifestaciones de la enfermedad, lo que respaldaría la hipótesis priónica. “Lo positivo es que todo lleva a pensar que estas proteínas son muy poco transmisibles y muy poco eficaces”, apunta. Es decir, que aunque actúen como otras enfermedades priónicas muy devastadoras, el mecanismo es mucho más lento y muy improbable.
Lo positivo es que todo lleva a pensar que estas proteínas son muy poco transmisibles y muy poco eficaces
Por eso, asegura Rábano, el hecho de que el alzhéimer tenga mecanismos similares a los de las enfermedades priónicas no debe asustarnos, en su opinión, aunque sí es una llamada a seguir manteniendo la precaución en procedimientos quirúrgicos. Para situar la relevancia del hallazgo, Rábano recuerda que el 99% de los casos alzhéimer son lo que se llaman “esporádicos”, las que ocurren en personas mayores en cuyos cerebro se ha ido acumulando estas proteínas, y una parte pequeña son de origen exclusivamente genético. “Hasta ahora, en las charlas yo explicaba que existían solo estas dos vías de aparición del alzhéimer, pero ahora tendré que añadir la iatrogénica que han documentado estos autores, algo que solo se había visto hasta ahora en Creutzfeldt-Jakob”.
4