Patrick Hsu: “La edición genética ya cura pacientes en fase clínica, y es probable que haya tratamientos CRISPR en un año”

La vida de Patrick Hsu dio un giro radical cuando, siendo adolescente, se dio cuenta de que toda la tecnología en el mundo no podía ayudar a su abuelo, que empezaba a sufrir todos los problemas que produce el Alzheimer. “Teníamos internet, los teléfonos inteligentes y otras muchas cosas que iban a cambiar el mundo, pero no había nada para millones de pacientes como mi abuelo”, recuerda hoy. “Tengo que hacer algo”, decidió. Década y media después, con poco más de 30 años, este biólogo molecular es uno de los principales investigadores del mundo de CRISPR, la revolucionaria técnica de edición genética que está llamada a cambiar la medicina moderna.

CRISPR fue descubierto en origen por el microbiólogo español Francisco JM Mojica hace 25 años. El investigador descubrió que hay unas bacterias que tienen un sistema capaz, mediante una proteína, de identificar un fragmento de ADN concreto y cortarlo, “propiciando con ello que la maquinaria de reparación de daños genéticos que tenemos en todas nuestras células se encargara de restaurar la continuidad del cromosoma y, con ello, indujera la aparición de mutaciones específicas en ese mismo lugar del genoma”, según explica el Investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) Lluís Montoliu en este artículo. Como si en un documento de texto seleccionamos unas palabras incorrectas, las borramos y escribimos las apropiadas, pero en el ADN. Las posibilidades médicas que ofrece la herramienta para tratar diversas enfermedades son numerosísimas, aunque aún no han llegado a los pacientes. Pero CRISPR es tan prometedor que la concreción del hallazgo de Mojica le valió el Nobel de Química a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuel Charpentier. Mojica se quedó a las puertas.

Hsu es ahora uno de los referentes mundiales en el desarrollo de CRISPR y ha venido a España invitado por Sandra Rodríguez Perales y Raúl Torres Ruiz, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), para compartir sus conocimientos. Rodríguez y Torres, que también exploran las posibilidades de las tijeras moleculares en el organismo público, están entusiasmados con la visita. “Va varios pasos por delante”, explican. Y esperan poder alcanzar algún tipo de acuerdo de colaboración para impulsar sus propias investigaciones.

A Hsu le entusiasma su trabajo y se le nota. Su cabeza bulle y, aunque podría limitarse a la investigación, ha decidido ampliar su campo de acción. Cuando empieza a hablar de lo que hace, no para: la primera pregunta, en la que se le pide que explique su labor, da paso a una respuesta de 20 minutos que por momentos se vuelve muy técnica y en la que acabará cuestionando cómo está montado todo el sistema científico. Durante la pandemia, explica, se dio cuenta de lo limitado del actual método de producción: los investigadores piden financiación para proyectos concretos y, para asegurarse los fondos, lo hacen en buena medida condicionados por lo que creen que pueden conseguir, en vez de buscar lo que les gustaría investigar o de intentar forzar los límites. Así que decidió fundar un instituto para financiar personas, no proyectos. “Apostamos por nuestros investigadores, para que trabajen en sus mejores ideas”, explica.

En paralelo, Hsu investiga. Durante la conversación, repetirá que su mayor interés es que los avances no se queden en artículos científicos, que lleguen a los pacientes. Este investigador ya está en lo que podría llamarse una segunda fase de CRISPR. Los primeros pasos de esta herramienta llegaron de la mano de Cas9, una enzima que, guiada por una molécula de ARN, es la que realiza el corte deseado en el ADN. Pero Hsu explica que en este momento Cas9 viene a ser a CRISPR lo que el Ford T a los automóviles: el primer coche producido en masa, una revolución en su momento que convirtió un complejo y costoso proceso en algo fácil y rápido. Pero hoy en día existen los Tesla, coches eléctricos o casi autónomos, y en esas está Hsu.

“Hemos cogido estas ideas iniciales, hemos encontrando nuevas enzimas en la naturaleza y las estamos colocando en células humanas y diseñando nuevos tipos de aplicaciones mucho más allá del tipo de trabajo inicial con Cas9. La pregunta es qué tendencias tecnológicas se van a dar en la ingeniería del genoma o la biología sintética”, reflexiona. Su equipo explora la manipulación del ARN como una técnica “más amplia y flexible” que hacer los cambios permanentes –y no siempre deseados– que puede conllevar CRISPR.

“Todavía hay cosas que CRISPR no puede hacer”

En este momento, explica Hsu, los investigadores están centrados en cómo hacer que esas moléculas que van a editar los genes lleguen adonde deben, actúen sobre las células y los tejidos concretos que se desea. Y augura que sucederá más temprano que tarde. “Ya hay pacientes que están siendo curados con CRISPR en fases clínicas”, informa. “Tenemos información muy prometedora sobre el potencial que tiene esta herramienta, pero todavía hay cosas que CRISPR no puede hacer”, dice.

Pero hay otras muchas que van averiguando los científicos, sí. “En la última década, varias compañías estamos tratando de identificar las enfermedades genéticas en las que deberíamos centrarnos. Cómo podemos hacer ensayos clínicos para demostrar que los tratamientos genéticos son eficaces. Es muy caro, cuesta cientos, miles de millones de dólares, pero estamos logrando avances importantes”, sostiene.

¿Por ejemplo? “Espero que pronto se apruebe, y puede ser histórico, la primera medicina CRISPR para extraer células madre de un paciente, editarlas en una placa y luego volver a introducírselas. También hay avances hacia las terapias CRISPR in vivo, que se aplican directamente en el cuerpo del paciente, por ejemplo para la deficiencia de a1at”, una proteína que produce el hígado para proteger los pulmones. También, añade Hsu, la compañía suizo-estadounidense CRISPR Therapeutics ya ha pedido autorización a la FDA (el regulador de EEUU) para un tratamiento CRISPR para la anemia de células falciformes. “Es probable que el año que viene ya haya tratamientos CRISPR”, augura.

El económico es un aspecto a considerar: cómo podemos desarrollar tratamientos pioneros que realmente lleguen a los pacientes y salven vidas. Es un problema que vamos a tener que afrontar en los próximos años, cuando aparezcan los medicamentos CRISPR

Los grandes avances tecnológicos suelen traer de la mano grandes debates éticos. Editar genes se parece mucho a jugar a ser Dios y en la comunidad científica es célebre el caso del investigador chino que ha sido condenado a tres años de cárcel por utilizar CRISPR con dos embriones para hacerlos inmunes al VIH. Hsu cree que estas discusiones deben realizarse fuera de la comunidad científica, a nivel global. “Dado el impacto que va tener, es obvio que los científicos no pueden decidir esto en un vacío, tenemos que hablarlo con los pacientes, con bioéticos, con la comunidad en general”, opina.

El problema con CRISPR, como sucede a menudo con los nuevos tratamientos médicos, es que investigar todo esto es muy caro. El desarrollo de esta herramienta también se ha podido ver afectado por la batalla entre el Massachussets Institute of Technology (MIT) y la Universidad de California, batalla en la que Hsu se vio envuelto como autor de uno de los principales artículos científicos que describieron CRISPR, por las patentes de un negocio que se intuye millonario a futuro.

¿Puede limitar su distribución el hecho de que sea una técnica demasiado cara y nadie o ningún gobierno incluso se la pueda permitir? “Las primeras terapias celulares, y ya hay unas pocas aprobadas, han resultado muy caras”, admite. “Por ejemplo, Glybera (uno de los primeros tratamientos genéticos) no está ya en el mercado porque casi nadie pagaba por ella. Es un aspecto a considerar: cómo podemos desarrollar tratamientos pioneros que realmente lleguen a los pacientes y salven vidas. Es un problema que vamos a tener que afrontar en los próximos años cuando aparezcan los primeros medicamentos CRISPR”, admite.

Pero cree que se resolverá. “Cuando se empiecen a comercializar, el sistema presionará para que se solucione. Los primeros productos de cualquier cosa tecnológica tienden a ser muy caros porque tienes que inventar muchas cosas nuevas y no hay una economía de escala”, explica. Y pone como ejemplo las vacunas COVID-19, que se hicieron asumibles económicamente cuando se empezaron a fabricar por millones. “Pero sí, ser capaces de alcanzar una economía de escala con los tratamientos genéticos es algo con lo que está lidiando todo el sector y con el tiempo el coste caerá. Pero hay mucho trabajo por delante”, admite.

En cuanto al desarrollo de CRISPR en sí, Hsu explica que uno de los principales retos es cómo dirigir las herramientas de edición “al lugar preciso para hacer las modificaciones con la potencia y la selección necesarias para crear un medicamento”. El investigador sostiene que las dos técnicas más comunes actualmente presentan cada una sus problemas: las partículas LMP van principalmente al hígado, mientras si se hace a través de un virus llamado AAV es más seguro y versátil, puede llegar a más tejidos, pero es “extremadamente caro y complicado de manufacturar”. “Tenemos una laguna tecnológica en cuanto a maneras baratas y accesibles de ir a tejidos no hepáticos como el corazón, los músculos, los pulmones o el cerebro”, cierra.