Esta entrevista empieza por el final, cuando la grabadora ya está apagada y estamos a punto de despedirnos. “Tenemos que recordar todas las veces que haga falta que si los pacientes sobreviven más es por la investigación. En prevención, en diagnóstico y en tratamientos. Ponlo, por favor”. A lo último, a descubrir nuevos fármacos para tratar el cáncer, ha dedicado su vida Paul Workman, director del prestigioso Institute of Cancer Research (ICR) de Reino Unido hasta 2021. Después volvió al grupo de investigación de la misma institución donde lleva trabajando 20 años empeñado en conseguir “medicar el genoma del cáncer”.
Hablamos con Workman en la sede del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid donde ha sido invitado para hablar de algo bastante curioso: los mecanismos de defensa que crean las células ante el estrés enorme que les provocan las mutaciones. Esas mutaciones erróneas, aleatorias en muchos casos, son las que terminan provocando cáncer. “Estamos intentando comprender esa maquinaria para poder apuntar hacia ella”, aclara.
¿En qué momento de la investigación para combatir el cáncer estamos?¿Cómo lo describiría?
Yo lo describiría como un momento emocionante. Quizá sea demasiado técnico para los lectores, pero hablaría de la era postgenómica. Tras la secuenciación del genoma humano, ahora disponemos de terapias dirigidas que pueden administrarse a determinados pacientes en función de su estado molecular. En lugar de dar a todo el mundo quimioterapia –a la que algunos pacientes responden y otros no–, se dispone de una terapia dirigida a un tipo o subtipo de cáncer. Y se puede atacar a un objetivo concreto de forma personalizada e individualizada.
Precisamente estas terapias dirigidas son su campo fundamental de trabajo. Explíquenos cómo funciona.
Para explicarlo hay que entender primero que el cáncer se forma por una anomalía del ADN. Un defecto que se puede heredar genéticamente y da lugar a la enfermedad o, en la mayoría de los pacientes, un error que se comete cuando el ADN se está dividiendo. Cuando las células se fraccionan para formar células hijas, el ADN tiene que replicarse para producir más ADN. Y se producen errores cuando eso ocurre que son completamente aleatorios, aunque sabemos que se incrementan con la exposición al sol en la piel, o una dieta en grasas, carcinógenos en la comida…
Puede haber errores en todas partes, pero algunos de estos fallos se producen en genes realmente importantes que se activan cuando no deberían. Y eso es lo que causa el cáncer. Si encontramos esos genes y podemos averiguar qué pacientes tienen la anomalía en ese gen, se puede fabricar un fármaco para eso en particular. Más en concreto, para la proteína producida por el gen. A los pacientes se les hace una secuenciación del genoma y, a través de una pequeña muestra de células, se puede encontrar cuáles son esos defectos y dar el mejor medicamento.
¿Estos tratamientos se pueden dar a todo el mundo?
A menudo funcionan muy bien, los pacientes viven muchos años y tienen una buena calidad de vida. Mejor que con la quimio. Pero las últimas cifras demuestran, al menos en Europa y de Estados Unidos, que solo se pueden dar al 14% de los pacientes tras secuenciar su genoma. Es decir, solo a este porcentaje de personas enfermas les podemos decir: tenemos un fármaco para ti. Es fantástico para ese grupo, pero no tan bueno para todos los demás, que siguen recibiendo quimio y radio.
Las terapias dirigidas funcionan muy bien, pero las últimas cifras demuestran que solo se pueden dar al 14% de los pacientes tras secuenciar su genoma
Así que en investigación tenemos dos retos. Una es asegurarnos de que podemos identificar todos los genes defectuosos que son importantes. Es un trabajo básico de laboratorio. El otro, para la gente que como yo se dedica a descubrir fármacos, es encontrar las mejores formas de fabricar medicamentos contra objetivos concretos.
¿La prevalencia del cáncer, el número de personas con la enfermedad, avanza mucho más rápido que los tratamientos?
Hay más cáncer, pero eso se debe principalmente a que la gente vive más años y se da más tiempo a que los errores sucedan. Pero también estamos viendo un aumento desproporcionado de cáncer en los jóvenes y, hablando con los colegas, no lo entendemos realmente. Estamos viendo pacientes con 20 y 30 años cuando la mayoría de los casos se asocian normalmente a personas de más de 50 años.
¿Es más agresivo cuanto más joven eres?
No lo sé, no lo tengo claro porque no soy clínico.
La quimioterapia es una bomba con enormes efectos secundarios. ¿Podemos esperar que los avances hagan menos lesivos los tratamientos en el futuro?
Las terapias dirigidas de las que hablábamos son menos dañinas porque van directamente a la diana de los errores y no lo destruyen todo. Son más seguras, aunque no están exentas de efectos secundarios. Todos los medicamentos los tienen, pero son inferiores a los que provoca la quimioterapia.
Ha trabajado en instituciones pero también en la industria. ¿Los fármacos, especialmente los de última generación, tienen un coste excesivo?
En este caso, cabe preguntarse dos cosas. Por un lado, por qué son tan caros; y, por otro, si podemos hacer algo al respecto. Si intento responder a lo primero, diría que porque es muy costoso investigar y porque las farmacéuticas tienen ánimo de lucro. El 95% de los fármacos que entran en ensayos clínicos fracasan. En cáncer solo tienen éxito el 5%. Son cientos de millones de euros. Para calcular el coste de cualquier fármaco se deben tener en cuenta también todos los medicamentos fallidos. Todos los que hay que hacer para obtener el que funciona. ¿Cómo se puede hacer mejor? Con las nuevas terapias dirigidas, podemos hacer los ensayos en un número más pequeño de pacientes. Con esto esperamos que el coste disminuya y también aumente la tasa de éxito porque estamos seleccionando a las personas que podrían beneficiarse.
Por otro lado, las empresas farmacéuticas son obviamente empresas que buscan lucrarse. Y, si no obtienen beneficios para sus accionistas, no habrá industria farmacéutica que fabrique medicamentos. En el Reino Unido tenemos el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica, un comité no gubernamental que negocia los precios con las empresas después de que los fármacos tengan la aprobación. Es el que dice si este medicamento o este otro son demasiado caros. Es un problema difícil, casi político. Luego, en otra liga, están los sistemas privados de salud, donde la gente enferma puede ir a la quiebra. Está claro que para esas personas, como pasa en Estados Unidos, es demasiado caro, es devastador. Es la toxicidad financiera. En los sistemas públicos, el precio también pone una presión adicional, como en el británico o el español.
¿Qué parte de responsabilidad tienen las farmacéuticas en esto?
No creo que haya que culpar a las empresas biotecnológicas o farmacéuticas porque nadie más hace los ensayos. La empresa privada asume el riesgo.
¿Y habría que empujar para que ese riesgo lo asumieran más las instituciones públicas?
Tenemos que tener claro que si el gobierno va a asumir el papel de la industria, los impuestos subirán. Y si pagan las fundaciones, son los donantes filantrópicos quienes ponen el dinero. Es muy complejo. Nuevamente, más político que científico. Y yo soy científico, pero desde luego es un asunto que está en el candelero. En el grupo que yo dirigí durante 20 años hemos descubierto 15 fármacos. A veces en colaboración con la industria, a veces completamente por nuestra cuenta. Así que sí, lo pueden hacer las instituciones académicas pero al final alguien tiene que pagar.
¿Cómo es dar con la tecla, descubrir una nueva terapia?
Es lo más increíble. Ahora nos acaban de aprobar, en Estados Unidos en noviembre y en marzo en Japón, un nuevo tratamiento para el cáncer de mama y estamos empezando el viaje clínico de otro para las mujeres con cáncer de ovario que no responden, a quimioterapia. La investigación es lenta y tiene varios momentos clave.
Descubrir algo es lo más increíble. He tenido la suerte de tener algunos momentos de mucha felicidad. Con eso me quedo porque se viven también meses y años de frustración
El primero emocionante es cuando consigues un fármaco que entra en la clínica. Es decir, que comienza el ensayo en humanos. Si los pacientes empiezan a responder, ahí ves que estás haciendo algo que ayuda. Y cuando se aprueba, por la FDA o la EMA, eso es fantástico. Una muestra de que la ciencia sirve. No obstante, para mí lo más importante, lo más gratificante, es que funcione para los pacientes.
Y, al contrario, ¿cómo se maneja la frustración cuando las investigaciones no conducen a ninguna parte?
Es difícil. Si te dedicas a la investigación tienes que ser optimista. Seguir intentándolo si eso no funcionó, y otra vez, y otra… Se necesita estar mentalizado y tener resistencia. Ayuda mucho tener intereses fuera de la ciencia: hacer deporte, pasar tiempo con la familia y los amigos… equilibrarte aparte del trabajo porque los científicos tendemos a ser muy dedicados y existe el riesgo de que te consuma. En mi caso, la motivación personal es la responsabilidad de hacer más para ayudar a los pacientes con cáncer.
Por otro lado está la alegría del descubrimiento. Llevo tiempo en esto y he tenido la suerte de tener algunos momentos de mucha felicidad. Con eso me quedo, porque se viven momentos de frustración. Meses o años. Les pasa mucho a los más jóvenes que tienen que hacer frente a eso por primera vez. Algunos renuncian. Nuestro consejo, el de los mayores, es que sigan adelante, pero son decisiones personales que la gente que se mete en esto tiene que tomar.
¿Los cribados de prevención del cáncer son una herramienta de detección precoz que se podría usar para detectar más tipos? En España está extendido en mama, colon y próstata.
Para el cáncer de mama está claro, con una mamografía se ve muy bien; y para el cáncer de próstata no es demasiado caro a través de un antígeno prostático específico. Se hace a través de un análisis. El problema que plantea esta última prueba es que hay falsos positivos y también falsos negativos. De manera que podemos pensar que hay más casos o menos de los que realmente hay.
En cáncer de pulmón, sin embargo, es un poco más difícil. Hay una empresa llamada Grail que está tratando de desarrollar un sistema para detectarlo a través de una muestra de sangre basada en un análisis molecular. En Reino Unido se está llevando a cabo un gran ensayo. Si sale adelante se podría aplicar a todos los tipos, pero el asunto sigue en pruebas. Aunque yo trabajo en el tratamiento, no en la prevención, estoy de acuerdo en que la detección precoz es fantástica. Si puedes detectar antes, es más probable que se cure, quizá con cirugía o radioterapia, incluso sin necesidad de fármacos.
Sigue habiendo cánceres con tasas de supervivencia inferiores al 30%. Son muchos: páncreas, pulmón, esófago, hígado, estómago, cerebrales, de vesícula, según la Asociación Española contra el Cáncer. ¿Por qué pasa esto?
En general, se detectan más tarde. Son enfermedades cuyos síntomas aparecen después, como el cáncer de páncreas o de ovario. Con el cáncer de piel, por ejemplo, se ve rápido porque cada mañana nos observamos en la ducha, pero si está dentro… Y si se detectan tarde, también se tratan tarde. En otros casos, directamente no tenemos fármacos para un tipo específico y tenemos que esforzarnos por encontrar más tratamientos.
En mi país, por ejemplo, Cancer Research UK, que es una de las organizaciones benéficas más importantes, está invirtiendo mucho más dinero en la detección precoz y el diagnóstico. Y también está intentando animar a la gente a que conceda subvenciones para trabajar, por ejemplo, en el cáncer de páncreas o de cerebro.
Algunos pacientes se sienten culpables cuando enferman. ¿Se puede cambiar ese relato?
Soy científico y no clínico, así que lo que comento es lo que he aprendido estos años hablando con médicos. Los pacientes tienen muchos sentimientos diferentes cuando se les diagnostica. Algunos se sienten culpables y otros se sienten desafortunados. Se preguntan por qué les ha pasado a ellos. La gente lucha contra el azar porque es difícil de aceptar. Es como un accidente de tráfico o algo así. Y después, dentro del diagnóstico, hay diferentes situaciones: un paciente puede tener una terapia avanzada disponible por su tipo de cáncer y otro no. Son cosas difíciles de aceptar.
Necesitamos más educación para que la gente entienda que si desarrollas un cáncer en la mayoría de los casos no es por algo que hayas hecho. Aunque sabemos, también, que no hay duda de que si te quemas muchas veces con el sol tendrás más probabilidades de padecer un melanoma; que si fumas tendrás más probabilidades de padecer cáncer de pulmón; y que si eres obeso tendrás una mayor incidencia de cáncer colorrectal. Hay que encontrar un equilibrio en los mensajes. Desde luego, lo peor sucede con esas personas que han hecho todo lo que les dijimos. Que ni fumaron, ni tomaron el sol, ni bebieron demasiado y aún así tienen cáncer. Esa es la parte aleatoria.