La composición genética de la población de Canarias es única en Europa. Un reciente estudio publicado en Scientific Reports, prestigiosa revista científica del grupo Nature, estima una media de entre un 17 y un 23% de ascendencia norteafricana y de en torno al 3% de ascendencia subsahariana. Ninguna otra región del continente europeo tiene esa elevada proporción de huella africana en el ADN de sus habitantes contemporáneos debida a mezclas recientes. Es un distintivo del acervo genético de las poblaciones actuales del Archipiélago y la razón por la que el equipo de investigadores que firma este artículo impulsó, hace ya cinco años, un proyecto para elaborar un catálogo específico de la variación genética natural de los habitantes de las Islas. El componente norteafricano está “casi ausente” en los inventarios usados de referencia en todo el mundo e infrarrepresentado en los estudios, destacan sus autores.
El objetivo último es que este catálogo canario sirva para contribuir al desarrollo de la medicina de precisión, el esperado salto cualitativo que se pretende alcanzar en los próximos años en el campo de la salud para personalizar y afinar diagnósticos y tratamientos a través del conocimiento de la genética, el ambiente y los hábitos de vida de cada paciente.
El paso inicial ya está dado. “En este primer trabajo sentamos las bases, proponemos las ideas sobre cómo creemos que debemos desarrollar el catálogo y damos algunas pinceladas sobre las características de la población” actual canaria, explica el doctor Carlos Flores, coordinador de este proyecto de colaboración en el que participan el Instituto Tecnológico y de Energías Renovables - ITER (entidad dependiente del Cabildo de Tenerife), la Fundación Canaria Instituto de Investigación Sanitaria de Canarias y el Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, y que financian, además de la corporación insular, el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III y la Fundación CajaCanarias y Fundación Bancaria La Caixa.
Una mezcla tripartita
Se trata, hasta la fecha, del mayor estudio genómico de la población canaria actual, con una muestra de 863 personas no emparentadas (406 hombres y 457 mujeres) y el análisis de más de medio millón de variantes genéticas. “Lo que observamos con una mayor resolución ahora es que hay unas proporciones de mezcla muy similares a las que ya habíamos descrito en otro estudio publicado en 2018. La población general presenta una media congruente con resultados previos: un 75-83% de ascendencia europea, un 17-23% de norteafricana y en torno a un 3% de subsahariana”, destaca.
El estudio desvela, además, que en determinadas personas esas cifras son superiores. En algunas, la huella norteafricana roza el 30%. En otras, la subsahariana supera el 9%. También se observan sutiles diferencias entre poblaciones de diferentes islas. Entre los habitantes de Lanzarote, Fuerteventura, El Hierro y La Gomera la ascendencia norteafricana es mayor que en Gran Canaria, Tenerife y La Palma, con más ancestros europeos. Una de las hipótesis que se barajan para explicar este fenómeno, aún no demostrada, podría tener que ver con la forma en que fueron conquistadas el primer grupo de islas según las crónicas, “de una forma más pacífica”.
En el plano antropológico, la investigación contextualiza la peculiaridad genética canaria en “un evento reciente de mezcla tripartita”. “Antes del siglo XV, el Archipiélago estaba habitado por aborígenes cuyo origen más probable es la población bereber del norte de África”. La colonización europea y el comercio de esclavos procedentes de poblaciones del África occidental subsahariana completan los acontecimientos históricos que explican, junto al aislamiento, la consanguinidad y “posibles procesos de adaptación local”, la composición genética única de los habitantes de las Islas.
Beneficios en la práctica clínica
El interés del catálogo, en cualquier caso, radica en su aplicación a la práctica clínica y a la investigación médica para “mejorar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de las enfermedades”. El artículo recalca que la medicina genómica ha demostrado “importantes beneficios” en especialidades como oncología, farmacología y enfermedades raras, mejorando los tiempos de respuesta y reduciendo la incertidumbre de la “odisea diagnóstica” que sufren pacientes y familiares.
Para Flores, contar con un catálogo propio de variación genética es útil para “agilizar la identificación de las variantes que causan una patología”. El investigador subraya que cuando se secuencia exomas (o lo que normalmente se conoce también como el genoma interpretable, muy habitual para hallar las mutaciones genéticas que pueden generar enfermedades) se llega a obtener en torno a 20.000 variantes o mutaciones por sujeto. Si lo que se secuencia es el genoma completo, que permite tener una visión completa del material genético de una persona, esa cifra puede ascender a los cuatro o cinco millones de variantes. “Poniéndonos en situación, en un caso clínico, en un paciente que tenga una patología que creamos que pueda tener un origen genético y que le tengamos que hacer uno de estos estudios, se debe distinguir entre toda esa montaña de información lo más ágilmente posible cuáles de esas variantes son las que están implicadas en la enfermedad. Disponer del catálogo de referencia de la población te permite hacerlo más ágilmente”, apunta.
El estudio cita, como ejemplo de los beneficios de la investigación genómica en Canarias, el caso de la enfermedad de Wilson, una patología catalogada como rara y difícil de diagnosticar, con una prevalencia de aproximadamente un caso por cada 30.000 habitantes. Se trata de un trastorno hereditario por el que el organismo no puede eliminar de forma correcta el cobre presente en determinados alimentos. Este metal acaba depositándose en órganos como el hígado o el cerebro, pudiendo ocasionar, en sus cuadros más severos, fallos hepáticos y alteraciones neurológicas. Un estudio publicado en noviembre de 2020 reveló una prevalencia superior de esta enfermedad en la isla de Gran Canaria asociada a una mutación prehispánica que los investigadores, liderados por el catedrático de Pediatría Luis Peña, asociaban a un componente antropológico, a la endogamia de una población aislada.
Flores menciona también la hiperoxaluria primaria, una enfermedad rara hereditaria que se origina en el hígado, que es “bastante prevalente” entre la población de La Gomera y que “casualmente parece que tiene lazos con casos que se han descrito en el norte de África”.
El responsable científico del Área de Genómica del ITER y del Grupo de Variación Genética y Enfermedad del Hospital de Candelaria recuerda que en otro de sus estudios, publicado en 2018, se detectaron “determinadas regiones del genoma de la población canaria tienen más ascendencia africana” y que en ellas hay genes “que tienen interés para algunas patologías que son prevalentes en Canarias”. “Quedaría demostrar si esa ascendencia tiene que ver con un mayor riesgo en alguna patología, pero de momento es una hipótesis de trabajo no demostrada”, precisa el investigador.
El artículo alude a otros estudios que han demostrado que la ascendencia genómica africana tiene “importantes implicaciones biomédicas” para las poblaciones europeas y se ha asociado con “el riesgo en enfermedades cardiovasculares, renales y respiratorias, así como la diabetes”. “Llamativamente, para algunas de ellas, las estimaciones de prevalencia y/o sus complicaciones son mayores en Canarias que en otras regiones de España”, añade en referencia al asma y las enfermedades alérgicas en los niños y la diabetes, la obesidad y la hipertensión en todos los grupos de edad.
Una referencia incompleta
Carlos Flores señala que el campo de la genómica humana está “en ebullición” por el desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva del ADN y su aplicación en las estrategias para implantar la medicina de precisión. “Hasta ahora, cuando en la práctica clínica se estudia el genoma de un individuo (el conjunto de instrucciones del ADN que se hallan en una célula), siempre se compara con una referencia, que es el genoma humano de referencia”. El tiempo ha demostrado que ese estándar, que ya tiene dos décadas de vida, es incompleto. Por un lado, porque deja huecos sin secuenciar, ciertas regiones “muy complejas”. Para tratar de completar la secuencia faltante, un consorcio internacional de científicos denominado Telómero a Telómero liberó y publicó este mismo año la primera secuencia completa y sin huecos de un genoma humano, añadiendo más de dos millones de variantes adicionales que no existían en el genoma de referencia existente hasta ese momento.
La segunda laguna tiene que ver con la diversidad. “Esas referencias del genoma humano representan de forma muy limitada la diversidad genética humana”. Y es ahí donde surge la necesidad de elaborar catálogos propios como el de la población de Canarias. “Nuestro trabajo consiste en rastrear el genoma de cada individuo con un conjunto de variantes que podemos medir en todos los participantes, que llamamos marcadores. Evaluamos cómo se parecen esas marcas genéticas a las de distintos individuos de todo el mundo. En este caso, lo hemos comparado con individuos de Europa, del África subsahariana y del norte de África. Con ello, conseguimos delimitar a qué población se parecen más para buscar similitudes que son las que te permiten asignar cada una de las regiones de nuestros cromosomas, dibujar con bastante precisión cuál es el origen más probable de cada una de las zonas del genoma”.
El científico señala que en los catálogos actuales de variación genética, algunos de acceso público, “están muy bien representadas” tanto las poblaciones del norte y noroeste de Europa como las del norte de América y “menos” las de la Península Ibérica o del sur de Europa. En el caso de las poblaciones africanas, los catálogos son mucho más limitados. Flores incide en los esfuerzos que se han hecho en estos últimos años para tratar de caracterizar la diversidad en otras partes del mundo. “A pesar del interés que reviste el hecho de que los canarios presenten la mayor proporción de ascendencia genética norteafricana conocida hasta la fecha en el panorama de la diversidad genética europea, existe una falta de datos de poblaciones norteafricanas en los catálogos públicos”, no estando ni siquiera contemplado en el proyecto de variación del genoma africano, recoge el artículo.
Tres tecnologías
Aparte de caracterizar a la población canaria, el proyecto pretende calibrar también la fiabilidad y eficacia de las herramientas moleculares y bioinformáticas utilizadas, todas ellas basadas en la utilización de métodos de secuenciación masiva de ADN. Los investigadores han utilizado tres tipos de tecnologías. La primera es la secuenciación de exomas, una técnica “eficiente para detectar la variación rara más propia, más exclusiva de poblaciones de Canarias, en aquellas regiones del genoma que son más relevantes clínicamente”. Las otras dos tecnologías, solo para determinados individuos por razones de coste, secuencian el genoma completo para “extender la búsqueda más allá de esas regiones” habituales y para detectar con mejor precisión variación genética más compleja. El objetivo es combinarlas para “tener un catálogo ideal, óptimo, preciso, donde exista la posibilidad de estudiar todo el espectro de variación genética” en el Archipiélago.
Uno de los grandes retos de la secuenciación masiva es el almacenamiento y cómputo de los datos. “Para este proyecto supone una gran ventaja contar con un supercomputador como el TeideHPC, una de las infraestructuras tecnológicas punteras de la isla con una capacidad comparable al de las mejores instalaciones que pueda encontrarse en el mundo”. En los últimos dos años, este superordenador ha duplicado la capacidad de almacenamiento y se incrementará nuevamente el próximo año. La expectativa es seguir aumentando sus capacidades durante 2024, superando los siete Petabytes (siete millones de Gigabytes), y mejorar también las prestaciones de cómputo, pero hay y habrá una necesidad de continuar mejorando y actualizando la infraestructura“, asevera Flores, que remarca que cuando algunos de los equipos de secuenciación de ITER finaliza un experimento deposita ”entre 3 y 6 Terabytes (de 3.000 a 6.000 Gigabytes) de información semanal“.
El equipo de investigación ya trabaja en los siguientes pasos y espera que “a mediados o finales de 2023” ese catálogo canario sea una realidad y esté accesible en su forma agregada. “Lo que estamos haciendo es evaluar si en genomas de la población actual de Canarias hay reordenaciones de genes, de cromosomas, que no se representan bien en ninguna referencia y son exclusivas de esta población. Eso luego nos va a abrir un nuevo campo de investigación, porque ahí puedes tener, por supuesto, genes implicados en enfermedades. No solo el conocimiento de la diversidad genética de cada individuo es limitado, también las implicaciones en salud. Hay regiones de las que no sabemos cuáles son sus implicaciones porque no sabemos ni cómo estudiarlas con las técnicas actuales. Ese es el trabajo que nos atañe”, concluye Flores.