El caso del polémico fármaco contra la osteoporosis que, cuando se deja de tomar, produce un efecto rebote y aumenta el riesgo de fracturas vertebrales múltiples llega a la Fiscalía General del Estado. El Defensor del Paciente ha solicitado una investigación o la intervención del Ministerio Público para que el medicamento denosumab, comercializado por la farmacéutica Amgen con el nombre de Prolia, “no haga más daño del que pretende paliar”. La asociación ha dirigido este escrito a Dolores Delgado “ante la falta de respuesta” del Ministerio de Sanidad a su solicitud para la retirada del mercado de este producto que causa unos efectos “devastadores” sobre los pacientes cuando se suspende el tratamiento.
La petición a la fiscal general va acompañada de documentos que, a juicio del Defensor del Paciente, constatan “el peligro” que se denuncia. Se trata de estudios científicos que aportan evidencias sobre la pérdida de densidad ósea y el aumento del riesgo de fracturas espontáneas y múltiples en las vértebras cuando este medicamento, eficaz en el tratamiento de la osteoporosis mientras se está administrando, deja de usarse. También incorpora cartas publicadas en revistas médicas (New England of Journal Medicine, Revista Clínica Española o Medicina Clínica, entre otras) por varios expertos en la materia, entre ellos el catedrático de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Manuel Sosa, responsable de la Unidad Metabólica Ósea del Hospital Insular de Gran Canaria, la primera que se abrió en España dedicada monográficamente a esta patología.
“La gravedad de los hechos merece una investigación”, apunta Carmen Flores, presidenta del Defensor del Paciente. Esta asociación tuvo conocimiento del efecto rebote del denosumab a raíz del caso de una paciente de Castilla y León que se fracturó varias vértebras después de que su médico le retirara el tratamiento con este medicamento. “Empezó a estar mal, a perder movilidad... Ella misma decidió ingresar en una residencia para que la pudieran cuidar porque no puede hacer prácticamente nada”, explica.
Antes de acudir a la Fiscalía General del Estado, el Defensor del Paciente había remitido otro escrito al Ministerio de Sanidad y a la Agencia Española del Medicamento y los Productos Sanitarios (AEMPS) para pedir la retirada del medicamento. “Un fármaco con estos efectos secundarios no puede estar en el mercado”, exponía en esa carta la asociación, que además denunciaba el “ocultismo y la desinformación” de algunos profesionales sanitarios sobre las consecuencias de la interrupción del tratamiento. La solicitud se amparaba en el artículo 262 de la Ley de Enjuiciamiento Criminal, que obliga a aquellos que “por su cargo, profesión u oficio, tuvieren noticia de algún delito público a denunciarlo inmediatamente”. El Defensor del Paciente entiende que, en este caso, la actuación de la administración, al seguir permitiendo el uso del medicamento con esos efectos, “pone en riesgo a las personas”.
Ya a finales de 2018, la Fundació Institut Catalá de Farmacologia, asociada a la Universitat Autònoma de Barcelona y a la unidad de investigación del Hospital Vall d'Hebron de la capital catalana, advertía en un duro artículo de los efectos de la suspensión de este medicamento. “Hará bien si evita su prescripción”, exponía. La preocupación ha ido en aumento desde entonces. El año pasado, el Grupo de Investigación en Osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), con el canario Manuel Sosa a la cabeza, publicaba un estudio de una serie de 56 casos de fracturas múltiples vertebrales tras la interrupción de un medicamento que está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas o en hombres con alto riesgo de fractura.
Esa investigación concluyó que los huesos perdían densidad (uno de los parámetros que miden el riesgo de fractura) cuando las pacientes dejaban de tomar el denosumab, incluso a niveles por debajo de los existentes antes de iniciar el tratamiento. El artículo, publicado en The International Journal of Clinical Practice, constató 192 fracturas vertebrales en esos 56 casos. Es decir, una media superior a las tres por persona. Además, cuantificó en un 11% el aumento del riesgo de sufrir estos efectos por cada año de uso del medicamento.
Un mes antes se había publicado en Suiza un estudio subvencionado por la farmacéutica que comercializa el producto, Amgen, sobre 797 mujeres con osteoporosis. Esta investigación determinó que el 10,3% de las pacientes a las que se les había suspendido el tratamiento con Prolia había sufrido fracturas vertebrales múltiples.
Esos dos estudios aportaron nuevas evidencias a unas consecuencias que se conocen desde hace tiempo. Fue en 2019 cuando la Agencia Española del Medicamento y los Productos Sanitarios publicó una nota en la que alertaba de la posibilidad de padecer fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión del tratamiento con denosumab, recomendaba limitar su uso a los pacientes con riesgo elevado e instaba a los profesionales sanitarios a tener en cuenta esas consecuencias cuando decidieran prescribir el medicamento.
Los casos notificados, solo “la punta del iceberg”
Hasta el 26 de abril de 2019, es decir, antes de que la AEMPS publicara esa alerta, se habían notificado al Sistema Español de Farmacovigilancia 64 casos de fracturas vertebrales (44 múltiples) tras la interrupción de este medicamento, que empezó a ser comercializado en 2010. En los veinte meses posteriores, hasta febrero de 2021, se registraron otros 75 casos.
Sin embargo, expertos en la materia consideran que aún no se conoce la dimensión real del problema. Las cartas de especialistas incorporadas en la denuncia del Defensor del Paciente a la Fiscalía recalcan que esos casos identificados probablemente son solo “la punta del iceberg” y que puede haber una elevada tasa de infradiagnóstico por diferentes razones. Aluden, por un lado, a que aún existe desconocimiento de este efecto entre los propios profesionales sanitarios, tanto en atención primaria como en el ámbito hospitalario. Además, las fracturas pueden aparecer “precozmente” a los dos meses de la interrupción o “tardíamente” después de un año, por lo que es posible que los médicos atribuyan esas complicaciones a la propia enfermedad y no al efecto rebote tras dejar de tomar Prolia.
Por otra parte, el medicamento se administra cada seis meses por vía parenteral (inyección), por lo que es probable que algunos pacientes no recuerden haberlo recibido y, por tanto, su caso no pueda ser notificado al Sistema Español de Farmacovigilancia. Según la investigación multicéntrica que recogió 56 casos de fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión de denosumab, el 33% de los casos no habían sido declarados a la AEMPS. Además, un estudio en el que participaron varios grupos de investigación en Barcelona cifró en 55% la tasa de abandono de este medicamento en un periodo de dos años. En ocasiones, por decisión médica y, en otras, por olvido o una percepción de curación por parte de los pacientes, pero también por cuestiones económicas (cada dosis cuesta unos 235 euros).
Desde que saltó la alarma entre los profesionales, la farmacéutica ha defendido que el denosumab es un tratamiento “seguro y eficaz para aumentar la densidad mineral ósea, reducir el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera y para mantener un bajo riesgo de fracturas a largo plazo”. Amgen ha negado haber ocultado el efecto reversible del medicamento y ha asegurado haber sido transparente respecto “a los posibles efectos después de interrumpir el tratamiento si no se administra al paciente otra terapia antirresortiva (que retrasan el proceso por el que se elimina tejido de los huesos)”. Incluso han llegado a asimilar estas consecuencias con las que sufren los pacientes con hipertensión cuando dejan de tomar las pastillas que sirven para controlarla.
Posibles soluciones
La farmacéutica recuerda, además, que las guías clínicas recomiendan continuar con un tratamiento antirresortivo alternativo cuando se deja de tomar denosumab, a menos que esté contraindicado. Sigue siendo, en cualquier caso, un asunto controvertido y en estudio. La propia Agencia Española del Medicamento y los Productos Sanitarios ha reconocido que las evidencias sobre esta solución son aún muy limitadas. En cartas remitidas a la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y a la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) por Manuel Sosa, catedrático de la ULPGC, y María Jesús Gómez de Tejada, profesora de la Universidad de Sevilla, se advierte de que aún no se ha podido demostrar de forma fehaciente que esa medida disminuya el riesgo de nuevas fracturas. Solo la administración de uno de esos medicamentos, el ácido zoledrónico, parece reducirlo, aunque “parcialmente” y con el problema añadido de que se trata de un fármaco que solo se puede administrar por vía intravenosa y en un medio hospitalario, de manera que los pacientes deberían acudir a los centros sanitarios antes de que transcurran dos meses desde la suspensión del denosumab, lo que “no siempre es posible” por las listas de espera.
El caso ha despertado el interés de la comunidad científica y buena prueba de ello es que en los últimos meses ha proliferado la publicación de artículos centrados en la interrupción del tratamiento con denosumab. En una revisión de las investigaciones publicadas al respecto en todo el mundo, especialistas del departamento de Medicina General del Hospital General de Senkgang, en Singapur, llegan a la conclusión de que “sigue siendo incierto el perfil favorable de beneficio-riesgo” de este medicamento si el tratamiento se mantiene durante más de diez años y admite que aún son “limitadas” las pruebas que parecen sugerir como opción viable la utilización de otros medicamentos del grupo de los bifosfonatos (indicados para el tratamiento de enfermedades óseas) para mitigar la pérdida de densidad en el hueso y el aumento del riesgo de fracturas vertebrales múltiples al dejar Prolia.
Otro artículo publicado recientemente en la revista oficial de la Organización Médica de Irlanda a partir del estudio de varios casos en el Hospital Saint James de Dublín sostiene que las “vacaciones farmacológicas” (la interrupción del tratamiento) “no son una opción con denosumab”, puesto que persiste el riesgo de pérdida ósea “incluso con la transición a bifosfonatos”. En consonancia con las conclusiones e la investigación española sobre 56 casos, esta publicación subraya que el riesgo es mayor cuanto mayor haya sido la duración del tratamiento. El ácido zoledrónico en dosis estándar “no evita la pérdida ósea en una proporción de pacientes”, añaden los investigadores irlandeses.
En la Universidad Católica de Corea del Sur, en un artículo publicado este pasado 4 de abril, determinaron que otro de los tratamientos de seguimiento propuestos, con un medicamento denominado raloxifeno, “no fue eficaz” en la muestra analizada para prevenir el efecto rebote. También reciente (del pasado mes de enero) es otra publicación de investigadores de Sapienza Universidad de Roma que advierten de que, como consecuencia de las restricciones de acceso a los centros sanitarios durante la pandemia de COVID-19, el número de pacientes que llegaron al hospital reportando fracturas vertebrales múltiples después de la interrupción del fármaco denosumab “aumentó dramáticamente”, por lo que entienden que debería figurar entre “los efectos secundarios” de la crisis del SARS CoV-2.