Los cambios al azar en la proteína Spike hicieron universal a un virus humilde

A día de hoy la mayoría de gente ha oído hablar de la proteína Spike (“espícula” en castellano) del SARS-CoV-2. Se trata de una pequeña proteína situada en la envuelta del virus que tiene la capacidad de unirse fuertemente a los receptores ACE2 humanos. Estos receptores están presentes en las células de nuestro sistema respiratorio y se relacionan con la función vascular. La capacidad del virus de unirse a ellos se adquirió por ensayo y error, por azar y repetición, dando lugar a una nueva versión del virus que se benefició sin querer de la ventaja evolutiva de infectar a un nuevo hospedador, nosotros, que está globalmente muy disponible. Esta innovación, que quedó escrita en los genes del virus, propició que dejara de transmitirse dentro de poblaciones animales muy localizadas para ser capaz de parasitar a una especie con miles de millones de individuos, distribuida por todo el planeta y que se desplaza de forma rutinaria a enormes distancias en tiempos muy reducidos, dando lugar a las condiciones perfectas para que se produzca una pandemia global.  

Hacia principios del 2020 apareció en el SARS-CoV-2 una nueva mutación, llamada D614G, que da lugar a un solo cambio de nucleótido (la pieza básica de los ácidos nucleicos, es decir del ADN y del ARN) en un código que tiene alrededor de 30.000. Esa mutación provoca que la proteína Spike disponible sobre la superficie del virus sea más abundante, con lo que el encuentro con receptores ACE2 de la célula humana se hace más probable y más rápido. Además, esta innovadora Spike D614G parecía unirse aún mejor a los receptores ACE2 que sus versiones previas. Esto hace que la entrada a la célula sea más rápida y eficiente, facilitando la replicación del virus. La mutación D614G inició el linaje B1, y se piensa que fue la clave para la exitosa dispersión del virus por todo el planeta hacia mediados de 2020. Hoy en día está presente en todas las variantes del SARS-CoV-2 consideradas preocupantes por la OMS y los centros de control de enfermedades (ECDC y CDC).  

El proceso no se detuvo ahí. Pocos meses después, aparecía la variante Alfa (la llamada “variante británica”), portadora (entre otras) de la mutación N501Y, que da lugar a una unión Spike-ACE2 mejorada. Gracias a ella, el virus puede acceder a la célula y reproducirse todavía más eficazmente, provocando que haya muchos más virus en los tejidos y dificultando el control de la infección por parte de la respuesta inmune de los humanos. Por ello, la mutación N501Y, y la variante Alfa, se asociaron a un aumento de la carga viral en los sujetos contagiados y, en consecuencia, a un peor pronóstico de la enfermedad (mayor virulencia y mortalidad). Además, una mayor cantidad de virus facilitaba el contagio a nuevos hospedadores, provocando que la variante Alfa se extendiera rápidamente por todo el globo y se hiciera predominante en Europa a finales de 2020.

Hasta ese momento, las mutaciones más adaptativas parecían consistir en mejorar el acceso a la célula del hospedador. De hecho, la mutación N501Y es tan ventajosa para el virus que ha aparecido de forma recurrente (e independiente) en distintas poblaciones, pese a que esto resulta altamente improbable. N501Y está presente en muchas otras variantes, incluidas la Beta y la Gamma, lo que indica que hay una importante fuerza de selección favoreciéndola.

De todas las mutaciones que se han ido produciendo en este virus, las situadas en la proteína Spike han tenido a menudo un éxito considerable. Y es que cuando una nueva mutación mejora las funciones del virus, siendo capaz de infectar a más hospedantes y más rápido, se genera un linaje que tiende a desplazar al resto. Este proceso de sustitución de unas variantes por otras es tremendamente rápido, sobre todo en virus que, como el SARS-CoV-2, tienen una alta transmisibilidad.

La acumulación de determinadas mutaciones ha sido todo un pelotazo para el virus. Y con el tiempo, el azar y los números de su mano, el SARS-CoV-2 ha cocinado una amplia paleta de innovaciones que le han convertido en un patógeno sumamente eficiente. Sin embargo, el festival evolutivo del virus no puede durar para siempre. Afortunadamente, el sistema inmune del hospedador tiene capacidad de enfrentarse a la infección generando una respuesta específica contra ella. En la mayoría de las ocasiones tiene éxito y es capaz de eliminarla, aunque le cueste algún tiempo. Así se produce una memoria molecular gracias a la cual, las personas que superan la enfermedad, desarrollan resistencia hacia el patógeno; o lo que es lo mismo, generan inmunidad.

Cuando el sistema inmune se encuentra con una amenaza tiene varias maneras de hacerle frente. Una de ellas, puede que la más potente, es la respuesta humoral, que se basa en la fabricación de anticuerpos específicos contra un agente infeccioso. Los anticuerpos son unos pequeños pedacitos de proteína que tienen, simplificando, dos partes: una parte sirve para unirse de forma concreta a ciertas regiones del virus llamadas antígenos; y otra parte es algo así como una baliza señalizadora que marca al agente infeccioso de forma que puede ser detectado fácilmente por el sistema inmune. Cuando nuestras defensas detectan un agente patógeno señalizado con balizas, acuden con presteza, atacan con fuerza y lo destruyen. En el caso del SARS-CoV-2, los anticuerpos se dirigen mayoritariamente contra la proteína Spike, porque está expuesta en la superficie: es la parte más accesible del virus. Hay muchas zonas (antígenos) distintas en Spike a las que unirse. Pero hay una zona en particular, la zona de contacto directo Spike-ACE2, llamada zona de unión al receptor (RBD en inglés), que constituye algo así como la llave de la puerta a la célula. Si el anticuerpo se une a esa zona, además de poner una baliza de alarma, dificultará que la llave pueda abrir la puerta de la célula eficazmente. Marcar los virus para que sean destruidos e impedir su acceso a la célula es fundamental para que un organismo se libre de una infección. Se almacena además la información de cómo es el agente que ha sido derrotado por si vuelve a aparecer en una reinfección. La persona que ha superado la enfermedad resulta así inmunizada.

En poblaciones humanas donde ha habido grandes cantidades de contagiados, el virus comienza a tener dificultades para encontrar hospedadores con sistemas inmunes que no le reconozcan, con lo que otros factores evolutivos entran en juego. Con grandes porcentajes de infectados en la población, la probabilidad de que aparezcan nuevas mutaciones se ve incrementada. Probablemente, esto propició la aparición de la mutación E484K, que surgió hacia finales de 2020 de forma recurrente, entre otras, en las variantes Beta y Gamma (más conocidas como variante sudafricana y variante brasileña). La principal ventaja que proporciona E484K al virus es la de poder evitar parcialmente el sistema inmune; a esto se llama “mutación de escape”. E484K se sitúa concretamente en la zona de unión al receptor (RBD) e hace que algunos de los anticuerpos ya no se ajusten bien a la forma de Spike. La consecuencia es la reducción de la eficiencia en la lucha contra el virus, pudiéndose incluso provocar enfermedad en personas que ya estaban inmunizadas. Esta es la causa más probable de las olas de reinfecciones como la de Manaos, Brasil, que dejó miles de muertos en una población que ya se consideraba, en gran parte, protegida.

La inmunización con vacunas es similar: en este caso, nuestras defensas aprenden cómo atacar al SARS-CoV-2 a partir de proteínas Spike sin capacidad infectiva administradas de forma artificial. A medida que la inmunización avanza a nivel mundial, y debido a los altísimos niveles de virus circulando, aumenta mucho la probabilidad de que surjan nuevas mutaciones que favorezcan escapar al sistema inmune. Muchas de ellas todavía no las conocemos bien. Desafortunadamente, encontrar y caracterizar las mutaciones es solo un paso previo a entender por qué son ventajosas para el virus. Algo así ocurre con la variante Delta, que ha desplazado en pocos meses a las demás variantes, siendo ya dominante en España y en el mundo, pese a que presenta una colección de mutaciones en Spike completamente diferente a la de otras variantes (Delta no posee N501Y ni E484K, por ejemplo).

La proteína Spike juega un rol fundamental en la actividad del virus y es, por ello, la zona más atacada por el sistema inmune. Esto explica que el gen spike, y en concreto el RBD,  sea la zona más hipervariable de todo el genoma vírico. De unos 26 genes que componen el SARS-CoV-2, este es el que sufre más presión de selección en su ‘carrera de armamentos’ evolutiva contra el hospedador. Es también el que presenta la mayoría de innovaciones. De hecho, la proteína Spike es también la más variable en la familia de los coronavirus, tanto si infectan a humanos como a otras especies animales. La llave para acceder a la célula es la parte del virus que más rápido evoluciona, de ahí que haya una enorme variedad de llaves y que estas se adapten no solo a cerraduras tipo ACE2 sino a otros tipos y a otras células. Esto explica la especial plasticidad de los coronavirus para adaptarse a nuevos hospedadores.  

Así que mientras nuestras defensas intentan que Spike no se una a ACE2, la naturaleza del virus evoluciona hacia una proteína Spike que se adhiera más fuerte y más rápido, y además sea capaz de esquivar al sistema inmune. Los análisis computacionales sugieren que la unión Spike-ACE2 no es perfecta y que la situación presente está abierta a mejoras adaptativas para el virus. Los seres humanos, en cualquier parte del globo, estamos deseando relajar medidas, recuperar contactos, volver a nuestra vida prepandemia. Pero tengamos en cuenta que un virus no entiende el concepto de descanso. No podemos descartar que aparezcan más variantes, una sigma, una tau, quizá una omega, y la única forma de prevenirlo es mantener lo más bajo posible el número de contagiados hasta que toda la población esté inmunizada. Eso reduce mucho los ensayos de nuevas combinaciones al azar que pueden irse generando. No nos confiemos. Los problemas más naturales no son precisamente los más sencillos de resolver.

A día de hoy la mayoría de gente ha oído hablar de la proteína Spike (“espícula” en castellano) del SARS-CoV-2. Se trata de una pequeña proteína situada en la envuelta del virus que tiene la capacidad de unirse fuertemente a los receptores ACE2 humanos. Estos receptores están presentes en las células de nuestro sistema respiratorio y se relacionan con la función vascular. La capacidad del virus de unirse a ellos se adquirió por ensayo y error, por azar y repetición, dando lugar a una nueva versión del virus que se benefició sin querer de la ventaja evolutiva de infectar a un nuevo hospedador, nosotros, que está globalmente muy disponible. Esta innovación, que quedó escrita en los genes del virus, propició que dejara de transmitirse dentro de poblaciones animales muy localizadas para ser capaz de parasitar a una especie con miles de millones de individuos, distribuida por todo el planeta y que se desplaza de forma rutinaria a enormes distancias en tiempos muy reducidos, dando lugar a las condiciones perfectas para que se produzca una pandemia global.  

Hacia principios del 2020 apareció en el SARS-CoV-2 una nueva mutación, llamada D614G, que da lugar a un solo cambio de nucleótido (la pieza básica de los ácidos nucleicos, es decir del ADN y del ARN) en un código que tiene alrededor de 30.000. Esa mutación provoca que la proteína Spike disponible sobre la superficie del virus sea más abundante, con lo que el encuentro con receptores ACE2 de la célula humana se hace más probable y más rápido. Además, esta innovadora Spike D614G parecía unirse aún mejor a los receptores ACE2 que sus versiones previas. Esto hace que la entrada a la célula sea más rápida y eficiente, facilitando la replicación del virus. La mutación D614G inició el linaje B1, y se piensa que fue la clave para la exitosa dispersión del virus por todo el planeta hacia mediados de 2020. Hoy en día está presente en todas las variantes del SARS-CoV-2 consideradas preocupantes por la OMS y los centros de control de enfermedades (ECDC y CDC).