La aprobación de aducanumab contra el alzhéimer en Estados Unidos establece un peligroso precedente

El pasado lunes 7 de junio la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos anunció la aprobación acelerada del fármaco aducanumab (Aduhelm) para el tratamiento del alzhéimer. La decisión fue aplaudida por varias asociaciones de pacientes, pero también desató las críticas de múltiples colectivos sanitarios y científicos. 

Por ahora, Aduhelm no ha demostrado su eficacia clínica frente al deterioro cognitivo de esta enfermedad neurodegenerativa y posee, además, importantes efectos adversos y un elevado coste. ¿Por qué se ha autorizado entonces? Porque la FDA tiene expectativas de que sea eficaz y, por ello, obliga a la farmacéutica responsable (Biogen) a realizar un ensayo clínico que aclare su eficacia, un proceso que probablemente llevará cerca de una década.

La decisión de la FDA no puede entenderse sin considerar el panorama terapéutico del alzhéimer. No existe ningún tratamiento, por ahora, que haya demostrado ser efectivo en prevenir o retrasar el deterioro cognitivo provocado por esta demencia asociada a la edad. Las personas con alzhéimer y sus familias sufren con impotencia esta enfermedad neurodegenerativa que afecta enormemente a casi todos los aspectos de la vida durante un largo tiempo, sin que la atención sanitaria pueda hacer gran cosa más allá de aliviar y cuidar. 

Muchas familias están desesperadas por conseguir cualquier tratamiento, el que sea, que tenga una mínima posibilidad de ofrecer algún beneficio, por pequeño que resulte. Sin embargo, la aprobación de Aduhelm sienta un peligroso precedente que podría, a largo plazo, ser más perjudicial que beneficioso para los pacientes con alzhéimer y para la población en general.

 

El riesgo de bajar el listón en la aprobación de medicamentos frente al alzhéimer

Una de las principales críticas que ha recibido la aprobación de aducanumab es el hecho de que esta decisión se ha tomado sin que los ensayos clínicos hayan demostrado beneficio clínico de esta molécula frente al alzhéimer por múltiples y complejos motivos. Entre los datos dudosos que arrojan estos estudios parece que la información más clara es que el fármaco puede disminuir la acumulación de placas de beta amiloide en el cerebro. 

Sin embargo, esto, por sí mismo, no es indicador de nada. A lo largo de las últimas dos décadas, todos los medicamentos que tenían como diana las placas amiloides han fracasado en los ensayos clínicos porque no conseguían ofrecer beneficios clínicos con respecto al deterioro cognitivo. Cada vez hay más dudas entre los expertos de que realmente estas placas tengan algún papel relevante en la evolución del alzhéimer.

Aprobar el aducanumab (en contra de la opinión del comité de expertos), que solo ha mostrado, por ahora, actuar contra las placas de beta amiloide supone rebajar peligrosamente el listón para autorizar medicamentos frente al alzhéimer y esto tiene consecuencias. Este respaldo implícito y explícito a la hipótesis de las placas de beta amiloide como participantes en el deterioro cognitivo supone animar a otras empresas farmacéuticas a lanzar moléculas que tengan como diana esta proteína, sin que necesariamente tengan que demostrar que tengan un beneficio clínico. 

Hasta ahora, todas las moléculas con este objetivo habían fracasado en ensayos clínicos y no habían recibido el trato de favor que ha recibido aducanumab sin demostrar eficacia clínica. En condiciones normales, la FDA solicita dos ensayos clínicos correctamente realizados y con resultados positivos para aprobar un nuevo fármaco, Biogen ofreció un ensayo clínico con resultados negativos y otro con resultados negativos excepto en un subgrupo reducido de pacientes detectado tras realizar un reanálisis de los datos.

Existe el riesgo de que la aprobación de este medicamento sea un potente incentivo para desviar financiación y recursos farmacéuticos hacia una estrategia terapéutica que, hasta ahora, ha fracasado estrepitosamente durante décadas, pero que para Biogen se ha convertido en un gran éxito empresarial, independientemente de que su fármaco resulte, o no, eficaz. Otras farmacéuticas, como Roche y Eli Lilly, están llevando a cabo ensayos clínicos en fase III con fármacos contra placas amiloideas, ¿tendrán ellas también el privilegio de recibir una aprobación sin demostrar beneficio clínico?

Además, existe también el riesgo de que un porcentaje indeterminado de pacientes no quieran participar en ensayos clínicos para probar nuevos tratamientos contra esta enfermedad neurodegenerativa porque piensen que aducanumab les ofrece mayores garantías terapéuticas.

 

El riesgo de aprobar un fármaco de eficacia dudosa, extremadamente caro y con potenciales efectos adversos graves

Más allá de la cuestión de que aducanumab resulte o no efectivo a la hora de retrasar el deterioro cognitivo del alzhéimer, hay otro detalle clave: su relevancia clínica. Nada parece indicar, por ahora, que este fármaco vaya a marcar una gran diferencia en la evolución clínica del alzhéimer entre los pocos datos que pueden sugerirlo. Aun entre el subgrupo de pacientes que obtenía mejoras con este tratamiento, los cambios eran poco notables con respecto al placebo (0,4 puntos de diferencia en la escala CDR-SB para evaluar la evolución clínica de la demencia, que va del 0 al 11).

Desconocer la relevancia clínica de aducanumab, más allá de no saber si resulta o no eficaz, no es un detalle trivial. Este fármaco tiene efectos adversos potencialmente graves que dependen de la dosis. Los ensayos clínicos observaron que entre el 30-40 % de los pacientes sufrían inflamación cerebral (que pueden provocar, en algunos casos, dolor de cabeza, vértigo y diarrea) o microhemorragias. Para detectar de forma precoz estos efectos indeseados antes de que empeoren y provoquen complicaciones, las personas que tomen estos fármacos tendrán que someterse a pruebas periódicas de resonancia magnética.

¿Merece la pena asumir este riesgo? No es posible saberlo porque en la balanza riesgo/beneficio no conocemos siquiera si hay beneficio y, en el caso de que exista, de cuánto beneficio estamos hablando. Uno de los principios más básicos de la medicina es “Primum non nocere”. Es decir, lo primero es no hacer daño. Los pacientes que recibirán aducanumab se van a enfrentar a un riesgo confirmado y conocido de daño sin que sepamos siquiera si tendrán algún beneficio. No es ninguna sorpresa que diversas asociaciones médicas y médicos a título individual ya estén avisando de que ellos no piensan recetar este medicamento.

Más allá del impacto individual de usar un fármaco con riesgo conocidos y beneficios desconocidos, está el impacto colectivo. Sin lugar a dudas, habrá muchas personas que exijan este fármaco contra el alzhéimer a toda costa, por la sencilla razón de que no hay más alternativas ahí fuera. Esto supondrá un elevado coste no solo para los pacientes y sus familias en Estados Unidos, sino también para el sistema sanitario. 

No es solo el elevado precio del tratamiento de aducanumab (56.000 dólares al año), sino también los gastos que lo rodean: las pruebas necesarias para diagnosticar alzhéimer con presencia de placas de beta amiloide, la infusión intravenosa mensual, la realización rutinaria de pruebas de resonancia magnética para detectar de forma precoz la inflamación cerebral o las microhemorragias.... Un coste enorme durante casi una década sin ninguna certeza de que aducanumab vaya a tener algún impacto positivo sobre los pacientes con alzhéimer.