Existe una imperiosa necesidad en el mundo por encontrar un tratamiento que resulte realmente efectivo contra el alzhéimer. Se estima que alrededor de 40 millones de personas sufren esta demencia y el envejecimiento progresivo de las poblaciones de múltiples países, junto al incremento en la esperanza de vida, harán que esta cifra se incremente en las próximas décadas. Hoy, ningún medicamento comercializado ha demostrado ser capaz de prevenir o retrasar el deterioro cognitivo provocado por esta patología. Los fármacos en el mercado tan solo pueden aliviar algunos síntomas temporalmente o enlentecer ligeramente su empeoramiento.
Por eso la decisión tomada el pasado 7 de junio por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos de aprobar aceleradamente el medicamento contra el alzhéimer aducanumab (Aduhelm) ha sido una de las más polémicas de este organismo. Se trata del primer fármaco en 18 años que se aprueba para el tratamiento temprano de esta demencia asociada a la edad. Sin embargo, Aduhelm no ha demostrado, por ahora, eficacia clínica. La directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, la doctora Patrizia Cavazzoni, explicaba en Twitter que: “Hemos decidido usar la aprobación acelerada porque hay una expectativa de beneficio clínico”.
Se espera que Biogen, la empresa farmacéutica responsable de aducanumab, obtenga ganancias multimillonarias gracias a la comercialización de este fármaco. El director de Biogen, Michel Vounatsos, declaró a los medios el lunes que el coste del tratamiento con dicho fármaco será de 56.000 dólares por año. Un precio que planean mantener durante cuatro años.
Sin embargo, estos suculentos beneficios no están garantizados a largo plazo. La farmacéutica tendrá que aclarar en un nuevo ensayo clínico si Aduhelm ofrece, de verdad, beneficios clínicos para los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. En el caso de que este estudio no logre demostrar su eficacia, la FDA retirará la aprobación de este fármaco. Horas después de que se anunciara la aprobación del medicamento, Vounatsos explicaba que podría llevar hasta nueve años realizar un nuevo ensayo clínico para cumplir la condición de la FDA, justo el límite de tiempo que esta agencia le ofrece a la farmacéutica para aclarar su eficacia.
La controvertida decisión de la FDA llega tras múltiples solicitudes públicas por parte de diversas asociaciones de pacientes en EE.UU., como la Asociación Alzheimer, que solicitaban la autorización del medicamento ya “que podría suponer una diferencia significativa en las vidas de los individuos que viven con alzhéimer y sus familias”.
En el lado opuesto, diversos colectivos sanitarios y científicos han criticado con dureza la decisión de la FDA de aprobar un medicamento que no ha demostrado, hasta ahora, eficacia. El Instituto de Revisión Clínica y Económica (ICER), organización independiente y sin ánimo de lucro que evalúa la costo-efectividad de tratamientos médicos, comunicó públicamente que la FDA “ha fracasado en su responsabilidad para proteger a los pacientes y sus familias de tratamientos no probados y con peligros conocidos”. La Asociación de Geriatría Americana también había solicitado públicamente a la FDA días antes que no aprobase su comercialización por la falta de evidencia científica.
En noviembre de 2020, un comité asesor independiente a esta agencia (formado por neurólogos y bioestadísticos) votó, de forma casi unánime (10 de 11), que los datos presentados no demostraban la eficacia de aducanumab para retrasar el deterioro cognitivo y desaconsejaban su aprobación. Algunos miembros de dicho comité explicaron a los medios que los ensayos clínicos aportaban información incompleta y existía múltiples datos dudosos y “banderas rojas”. Tras la aprobación del fármaco por parte de la FDA, uno de los miembros del comité, el neurólogo Joel Perlmutter, ha dimitido “debido a la decisión de la FDA sin más diálogo con nuestro comité asesor”. Otros dos miembros del comité han anunciado también recientemente su dimisión. El investigador de la Universidad de Harvard, Aaron Kesselheim, ha calificado, tras su dimisión, la decisión de la agencia como una “debacle”.
¿Cuáles son los controvertidos datos tras aducanumab?
Aduhelm es un anticuerpo monoclonal humano dirigido a actuar contra las placas de la proteína beta amiloide que se acumulan en el cerebro a medida que avanza el alzhéimer. Los dos ensayos clínicos de fase III, con más de 3.000 participantes, no han podido aclarar si el fármaco es efectivo frente al deterioro cognitivo por resultados contradictorios. No obstante, sí que se observó que los pacientes que recibieron aducanumab tenían una reducción significativa de las placas de beta amiloide, con respecto al grupo placebo, y, además, este efecto dependía de la dosis y el tiempo de tratamiento.
Sin embargo, hoy en día aún no está claro que estas placas sean causa o consecuencia de dicha enfermedad. De hecho, hasta ahora, ningún fármaco que reduzca la formación de placas de beta amiloide en el cerebro ha conseguido demostrar beneficio clínico frente al deterioro cognitivo. En este “cementerio” de fármacos contra el alzhéimer se encuentran crenezumab, solanezumab, semagacestat... Más del 99 % de los compuestos evaluados en ensayos clínicos fracasan a la hora de demostrar su eficacia clínica frente al alzhéimer y, por ahora, tampoco los fármacos con acción frente a las placas de beta amiloide han demostrado utilidad. Cada vez más investigadores en este campo dudan de que realmente actuar contra las placas de beta amiloide sea una estrategia terapéutica de valor frente al alzhéimer.
Aducanumab posee efectos adversos potencialmente graves que dependen de la dosis. Los ensayos clínicos detectaron que entre el 30%-40 % de los pacientes sufrían inflamación cerebral (que pueden provocar, en algunos casos, dolor de cabeza, vértigo y diarrea) o hemorragias. Los pacientes que reciben este tratamiento deberán someterse a pruebas periódicas de resonancia magnética para monitorizar y detectar los anteriores efectos adversos antes de que causen complicaciones.
Las “banderas rojas” de los ensayos clínicos
Además del comité de expertos que desaconsejó la aprobación de Aduhelm, múltiples científicos han puesto de manifiesto los múltiples datos dudosos que rodean la evaluación científica de este fármaco. Biogen decidió cancelar los dos ensayos clínicos en fase III en 2019, cuando estaban al 50% de completarse, porque los datos recogidos y analizados hasta el momento por un comité independiente apuntaban a que era improbable que existiera beneficio clínico. Sin embargo, meses después, una revisión de los datos encontró que había un posible beneficio en un subgrupo de pacientes que habían recibido una dosis mayor en uno de los estudios. Con esta información, la farmacéutica se decidió a solicitar la aprobación a la FDA, sin llegar a completar los estudios en fase III como estaba planificado.
También hubo un cambio de protocolo durante la realización de los estudios, que consistía en dar la dosis alta a más pacientes. Una decisión que aumentó la significancia estadística de este grupo, pero que constituye una irregularidad a la hora de hacer ensayos clínicos cuyos protocolos se definen desde el principio y deben mantenerse salvo razones muy justificadas.
Varios expertos que han analizado los ensayos clínicos de Aduhelm argumentan que se han exprimido los datos en torno a los ensayos clínicos para intentar sacar cualquier posible efecto beneficioso de ellos. Scott Emerson, bioestadístico del comité de expertos describió la estrategia que había realizado Biogen de forma muy gráfica: “Disparar con una escopeta en un granero y después pintar una diana en torno a cada agujero de bala”.