Hace unos días, multitud de medios de comunicación de todo el mundo se hicieron eco de la publicación en la revista médica The New England Journal of Medicine del ensayo clínico en fase 3 que analiza la seguridad y eficacia del fármaco experimental contra el alzhéimer lecanemab. Este artículo científico aparece un mes después de que las farmacéuticas responsables del medicamento, Biogen y Eisai, difundieran una nota de prensa con datos clave y preliminares del estudio, lo que les supuso un crecimiento exponencial de su valor en bolsa.
En el ensayo participaron 1.795 voluntarios de entre 50 y 90 años afectados por alzhéimer en fase temprana, con demencia o deterioro cognitivo aún leves. A todos ellos se les había detectado el péptido beta amiloide, una molécula de decenas de aminoácidos involucrada en dicha enfermedad neurodegenerativa. La mitad de los pacientes recibió placebo y la otra mitad lecanemab y la selección a cada grupo fue al azar.
El estado clínico de los pacientes se evaluó a los 18 meses del comienzo del tratamiento. Por otro lado, ni los participantes, ni los trabajadores involucrados en el estudio sabían qué recibía cada participante (un método denominado “doble ciego”). Con los datos sobre la mesa, ¿qué respuestas y qué preguntas nos aporta este nuevo artículo científico?
¿Qué es lecanemab?
Lecanemab es un anticuerpo monoclonal –producido por un solo clon de linfocitos B– humanizado –la molécula original procedía de ratones y se modificó para reforzar su efecto en personas– que se une con gran afinidad a las protofibrillas solubles del péptido beta amiloide. Estas protofibrillas se agrupan para formar las placas de beta amiloide. Según la hipótesis de la “cascada amiloide”, defendida por parte de los neurocientíficos, la acumulación de placas de este péptido en el cerebro podría ser el mecanismo principal que provoca el alzhéimer, o uno de los principales mecanismos involucrados.
Durante décadas, los investigadores se han centrado en la investigación de moléculas que actuasen sobre las placas de beta amiloide para detener o retrasar la progresión del alzhéimer. Hasta ahora, todos los fármacos para este fin habían fracasado en ensayos clínicos a la hora de ofrecer beneficio en los pacientes.
Se barajan sobre todo dos razones para la falta de éxito terapéutico: estos tratamientos llegaron demasiado tarde, cuando el daño en el cerebro ya era demasiado grande o, realmente, el péptido beta amiloide no es responsable de la enfermedad, sino un actor secundario. Sin embargo, lecanemab es la primera molécula que muestra de forma estadísticamente significativa su beneficio en personas alzhéimer en fase temprana. Otra cuestión, muy diferente, es si su beneficio clínico será significativo.
¿Qué demuestra este ensayo clínico?
Sin lugar a dudas, lecanemab reduce de forma notable las placas de beta amiloide en el cerebro, estudiadas a partir de imágenes de tomografía por emisión de positrones (TEP) y del análisis del líquido cefalorraquídeo que fluye por el cerebro y la médula espinal. Para valorar los efectos sobre el deterioro cognitivo/demencia se usó una escala estándar (CDR-SB) que va de 0 a 18 puntos. Con 0 puntos, una persona no tiene ninguna afectación cognitiva, mientras que de 16 a 18 se considera que esta tiene demencia grave. Lecanemab solo consigue una mejora de 0,45 puntos en dicha escala a los 18 meses de tratamiento (1,21 puntos), en comparación con el placebo (1,66 puntos). En otras palabras, el efecto sobre la salud es modesto a nivel poblacional y, a nivel individual, hay personas que no se benefician del fármaco. El resultado es, sin duda, estadísticamente significativo, pero la importancia clínica de este efecto será un tema de gran discusión entre científicos y sanitarios en los próximos meses.
En cuanto a los efectos adversos, el 12,6% de los pacientes con lecanemab tuvo edema cerebral y un 17,3% microhemorragias cerebrales asociadas a su administración, aunque la gran mayoría no causó síntomas. También se dieron con un poco más de frecuencia hemorragias cerebrales en el grupo de lecanemab (0,6% de los pacientes) frente a los que recibieron placebo (0,1%) No se observaron diferencias significativas en el número de muertes entre ambos grupos.
¿Qué seguimos sin saber sobre lecanemab?
A pesar de que el ensayo clínico es riguroso y de elevada calidad, los resultados ofrecidos generan muchas preguntas. En primer lugar, se desconoce la eficacia a largo plazo del fármaco, más allá de 18 meses de tratamiento. Si se tiene en cuenta que lecanemab es un tratamiento crónico (una dosis cada dos semanas), conocer si su efecto se mantendrá o no a lo largo del tiempo resulta esencial para considerar la financiación de este fármaco por parte de los sistemas sanitarios.
Si el beneficio clínico de lecanemab con respecto al placebo se mantiene en 0,45 puntos y este no mejora a lo largo del tiempo, el fármaco no resultará costo-efectivo. En otras palabras, la clave más importante de este fármaco es si, a largo plazo, conseguirá aportar un beneficio creciente o si, por el contrario, este será limitado. Esto se desconoce en la actualidad y, por ello, se están realizando ensayos clínicos de varios años de duración para averiguar si el fármaco permite modificar de forma sustancial la evolución natural del alzhéimer.
Como explica el neurocientífico y profesor de la Universidad de Basel, Andreas Papassotiropoulos, el declive cognitivo de los pacientes con lecanemab y placebo “tiende a converger después de 15 meses, que es lo que no esperarías de un fármaco que modificase el curso de la enfermedad. Los inhibidores de la colinesterasa (fármacos comercializados desde hace tiempo para el alzhéimer) muestran curvas idénticas con una diferencia: mayor eficacia”.
Alarma por dos fallecimientos
Por otro lado, recientemente, se ha anunciado la muerte por hemorragia cerebral de dos personas del grupo de lecanemab que recibieron tratamiento anticoagulante. Existe mucha discusión científica en estos momentos sobre si lecanemab precipitó los fallecimientos de estos pacientes o si estos hubieran ocurrido igualmente. Aún es pronto para afirmarlo, pero la investigación de este hecho resultará clave para valorar si el beneficio (modesto) del anticuerpo monoclonal supera a los riesgos. Tampoco se conoce si habrá efectos adversos a largo plazo al emplear este fármaco durante años.
Tampoco se sabe el precio definitivo que tendrá lecanemab y probablemente este varíe según el país o región del mundo. Tras la aparición de los resultados del ensayo en fase 2b, la farmacéutica Eisai estimó el precio anual del tratamiento entre 9.249 y 35.605 dólares. Este factor será decisivo en la financiación del fármaco.
¿Qué decidirán las agencias de medicamentos? Aún no se sabe. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) comunicará su decisión sobre si aprueba lecanemab por la vía acelerada el próximo 6 de enero. Por otro lado, las farmacéuticas responsables solicitarán a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) la aprobación del fármaco durante el primer trimestre de 2023.
Aunque se comercialice medicamento, otra cuestión, mucho más complicada, será si los sistemas sanitarios decidirán financiar este tratamiento que implicará, con bastante certeza, un desembolso importante de recursos y dinero. Más allá del precio del fármaco, cuestiones cómo la administración intravenosa cada dos semanas, el gran volumen de potenciales pacientes candidatos a recibirlo y la dificultad de realizar pruebas para detectar el alzhéimer en fases tempranas (las personas pueden tener un nivel elevado de beta amiloide y estar sanas desde un punto de vista cognitivo) suponen un verdadero reto para los sistemas sanitarios y un gran dilema para los gestores, que desconocen si el fármaco será realmente efectivo a largo plazo.