El sueño de diseñar el ADN de un organismo a la carta está un poco más cerca gracias al avance anunciado este miércoles por un equipo de investigadores liderado por Patrick Yizhi Cai, de la Universidad de Manchester. El objetivo de crear “vida artificial” —impulsado por el científico Craig Venter desde principios del milenio— implica grandes dificultades y está todavía en el horizonte, pero el hecho de haber conseguido extender la técnica de las bacterias y virus a las células eucariotas (el mismo grupo al que pertenecemos nosotros) es un salto muy importante, a juicio de los expertos.
Lo que ha conseguido el equipo de Cai es crear una cepa de levadura con más del 50% de su ADN sintético que sobrevive y se replica de manera similar a las cepas de levadura silvestres. Los autores han sintetizado y depurado los dieciséis cromosomas de la levadura creando el primer genoma eucariota sintético generado desde cero. Los detalles se describen este miércoles en un trabajo publicado en la revista Cell, como parte del consorcio global Synthetic Yeast Genome Project (Sc2.0) que trabaja desde hace años para desarrollar la levadura semisintética.
“Hemos reescrito el sistema operativo de la levadura, lo que abre una nueva era de la ingeniería biológica, pasando de modificar un puñado de genes al diseño y la construcción de novo de genomas completos”, explica Cai. Aunque anteriormente se habían sintetizado genomas de bacterias y virus, este sería el primer genoma sintético de una célula eucariota, que tiene la dificultad añadida de contener muchos cromosomas diferentes. La levadura sintética es también un genoma “de diseño”, en el sentido de que difiere sustancialmente del genoma natural de Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza o de panadería) en el que se basa.
Dado que el proceso para crear un organismo vivo de la nada es una meta demasiado ambiciosa, los científicos trabajan con aproximaciones basadas en el uso de una estructura viva ya existente y la sustitución progresiva de sus componentes. Para este trabajo, los investigadores también eliminaron fragmentos de ADN no codificante y elementos repetitivos, y cambiaron el orden de los genes dentro y entre los cromosomas para simplificar el proceso. Mediante un trabajo muy lento y complejo, los autores consolidaron gradualmente todos los cromosomas previamente sintetizados (seis cromosomas completos y un brazo cromosómico) en una sola célula. Para ello, desarrollaron un nuevo método de sustitución de cromosomas y, para terminar, corrigieron los defectos genéticos o “bugs” mediante un método de edición genética basado en CRISPR/Cas9. De esta forma obtuvieron lo que han llamado un “neocromosoma”.
Reescribir el software
“El objetivo, que llevan persiguiendo muchísimo tiempo, es intentar tener una célula eucariótica, con toda su complejidad, con un cromosoma completamente sintético”, explica el investigador español Víctor de Lorenzo (CNB-CSIC), que trabaja desde hace años en este campo. “Ya han conseguido reemplazar más o menos la mitad de los cromosomas de una célula eucariótica y al final se alcanzará el 100%”. A juicio del especialista, que no ha participado en el estudio, pero colabora activamente con el autor principal, se trata de un trabajo impresionante desde el punto de vista técnico y un paso más –y muy importante– dentro del proceso de conseguir una levadura totalmente sintética.
La célula ya tiene su propio software, lo que hacen es reemplazarlo por otro, que ha sido creado de forma química
“Lo que hacen es escribir el software, que es el ADN”, indica De Lorenzo a elDiario.es. “La célula ya tiene su propio software, pero lo que hacen es reemplazarlo por otro, que ha sido creado de forma química, no de forma biológica, e introducirlo en la célula”. Esto significa que están introduciendo los componentes mínimos de la vida (los nucleótidos A, C, G y T del material genético) y escribiendo instrucciones con ellos, que es parte esencial del sueño de la biología sintética. “Literalmente es así, es una máquina en la que tienes cuatro botes, con adenina, citosina, guanina, y timina, y el robot los va pegando en una serie de procesos para obtener cadenas de ADN”, explica Víctor de Lorenzo. “Y lo que es impresionante es que el coste es ridículo”, apunta. “Cuando yo empecé, hacer un nucleótido de 10 bases costaba miles de dólares, ahora puedes generar kilobases por nada”.
De momento, la estructura que alberga todo este sistema, el de la propia célula, es todavía un sistema natural, aunque hay muchos equipos trabajando también en reproducir artificialmente la parte del hardware. Y se aprovechan las características de la propia levadura, un organismo ideal para incorporar nuevas secuencias en su genoma y replicarse. “No es buena idea hacer una cadena larguísima de ADN”, señala De Lorenzo. “Lo que se hace es diseñar trozos más cortos y meterlos en la levadura, que tiene un sistema propio que los ensambla y hace una molécula más grande”. Eso sí, el salto de una levadura a una célula animal es otra película, insiste. “Quizá se consiga algún día, pero aún no está a la vista”.
Un trabajo “titánico”
“Lo que se ha hecho es sintetizar una parte importante del genoma (un mérito en sí mismo) e insertarlo en células ya existentes”, apunta Jordi García Ojalvo, catedrático de Biología de Sistemas en la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona, en declaraciones a SMC España. “Es importante tener en cuenta que hasta el momento no hemos sido capaces de generar células desde cero”, insiste. “Podemos crear genomas artificiales, pero aún no podemos crear vida artificial, pues la unidad de la vida (la célula) está aún fuera de nuestro alcance”.
El trabajo es extraordinario, yo diría que titánico, por la infinidad de problemas técnicos, previstos e imprevistos, que han tenido que resolver
“El trabajo es extraordinario, yo diría que titánico, por la infinidad de problemas técnicos, previstos e imprevistos, que han tenido que resolver”, señala Juli Peretó, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Valencia, también a SMC. El mayor beneficio inmediato, en su opinión, es aprender sobre los fundamentos del funcionamiento de los genomas complejos. Entre otras cosas porque hay una fracción significativa de genes de levadura de los que se desconoce por completo su función, señala. Esto requerirá un esfuerzo adicional enorme para poder llegar a un genoma completo artificial.
“Factorías celulares”
Para el genetista e investigador del CNB-CSIC, Lluis Montoliu, que los autores hayan conseguido crear una levadura con aproximadamente el 50% de su genoma de forma sintética es “muy relevante y significativo”. Las levaduras, recuerda, tienen 16 cromosomas (nosotros tenemos 23) y su genoma ocupa 12 millones de pares de bases, 267 veces más pequeño. Como estas levaduras —que son las que usamos para hacer pan, vino, cervezas y pasteles— permiten añadirles cromosomas extra (el 17°), que se llaman cromosomas artificiales de levadura (YACs en inglés), son biotecnológicamente muy versátiles. Víctor de Lorenzo coincide en la gran utilidad biotecnológica de esta levadura sintética, no solo para la cerveza y el vino. “La programación de este organismo permite hacer que produzca compuestos de alto valor añadido, que por el momento e muy difícil obtener de otras formas, es lo que se llama una factoría celular, que tiene un altísimo valor para la industria”, asegura.
La programación permite hacer que produzca compuestos de alto valor añadido, es lo que se llama una 'factoría celular', que tiene un altísimo valor para la industria
Para el especialista, manipular una levadura es un campo de entrenamiento para ver cómo podemos ir luego a otro nivel de programación de células y animales. “El último objetivo sería la capacidad de programar por completo un sistema biológico”, sentencia. “Por el momento nos hemos limitado a intentar domesticar los sistemas vivos, y creo que estamos en una etapa en la que podemos pasar de la ”domesticación“ —que es básicamente trabajar con una cosa que ya existe para que funcione a nuestro favor— a una ”programación“, es decir, a hacer máquinas que respondan fielmente a nuestras instrucciones”. Pero para llegar a esa meta, que tendría enormes repercusiones en campos como la medicina, la industria, o el medio ambiente, hay que resolver dificultades técnicas y cubrir etapas como la que los autores de este nuevo trabajo han completado.