Dos versos genéticos para comprender enfermedades

El lenguaje es uno de los patrimonios más importantes que poseemos. En el mundo se hablan en torno a 8.000 lenguas, unas en pequeñas comunidades y otras a escala global. La gran diversidad de lenguas o idiomas hablados ha fascinado al ser humano desde tiempos remotos. ¿Por qué se hablan tantas lenguas? ¿Por qué no hemos desarrollado un idioma universal? Curiosamente, el Antiguo Testamento narra el mito de la torre de Babel. Dice el mito que el ser humano pretendía construir una torre muy alta, tan alta que pudiera alcanzar el cielo. Este proyecto enojó a Dios, que decidió abolir la construcción de la torre. Para ello, entre otras cosas, sembró el caos en la humanidad. ¿Cómo? Confundiéndoles al hacer que no pudieran entenderse entre ellos.

Muchos de estos lenguajes no se transmiten únicamente de forma oral, sino también por escrito, a través de códigos. Los códigos se construyen a través de símbolos, que pueden ser letras, pictogramas como los usados en la escritura china… Descifrar escrituras de civilizaciones pasadas ha sido objeto de las aventuras más trepidantes. Muy famoso es el caso de Champollion, quien descifró los jeroglíficos egipcios. Otro ejemplo notable fue el desciframiento de la escritura lineal B, usada por los micénicos, germen del mundo griego. Hollywood también aprecia el gusto de los humanos por descifrar códigos. En la película La llegada (Arrival), una civilización alienígena llega a la Tierra. El Gobierno estadounidense aboga por establecer contacto con los extraterrestres. Para ello, acuden a un físico y a una filóloga. Ambos tratan de entender el lenguaje de estos invasores, que dibujan algo así como círculos de tinta vagamente relacionados con los pictogramas chinos.

Ahora voy a hablaros de un código que parece haber escapado del castigo por la torre de Babel. Un código universal que todos los humanos usamos. Y digo universal porque también lo usan el resto de seres vivos. Me gustaría contaros las características básicas y más espectaculares de este código universal. Se compone de cuatro letras: A, C, T y G. Contrasta con el alfabeto latino, que tiene 26 letras. A diferencia del resto de escrituras existentes, este código es parte de nosotros. No es una abstracción, posee realidad física: lo tenemos, literalmente, grabado. Grabado millones de veces en nuestro cuerpo, una copia por célula, dentro de una cadena microscópica formada por millones de estas cuatro letras. El mensaje cifrado en dicha cadena ha de ser, por tanto, de suma importancia. Os voy a comentar otra característica para que podamos entender mejor el mensaje. Al igual que las oraciones se estructuran en sujeto y predicado, que a su vez puede dividirse en complementos, las cadenas microscópicas se dividen en genes. Por lo tanto, debemos imaginarnos cada una de nuestras células albergando miles de palabras o genes. ¿Cuál es el mensaje contenido en nuestras células? Este mensaje es un algoritmo, una receta extraordinariamente compleja que dice a cada célula como ha de mantenerse viva, es decir, cómo ha de regular sus procesos intracelulares. Este algoritmo también dota a cada una de nuestras células de una identidad, les dice de qué tipo son: musculares, nerviosas… Les dice, en definitiva, cómo sobrevivir, funcionar y mantener su lugar dentro del ecosistema de células que somos. Estas cadenas microscópicas contenidas dentro de nuestras células son nuestro ADN, siendo sus unidades elementales la adenina, citosina, timina y guanina. Bien, ¿cómo se despliega el mensaje, esos miles de genes que significan palabras? Cada gen, por medio del código universal o genético, se traduce en una proteína. Las decenas de miles de proteínas se coordinan perfectamente para participar en todos los procesos que ocurren en la célula.

¿Cuál es el mensaje contenido en nuestras células? Este mensaje es un algoritmo, una receta extraordinariamente compleja que dice a cada célula como ha de mantenerse viva, es decir, cómo ha de regular sus procesos intracelulares

Todos conocemos el poder de las palabras. Quitar, añadir o cambiar palabras en nuestras canciones favoritas nos chocaría, probablemente nos disgustaría. Tratad de imaginaros qué puede suceder al incluir, eliminar o modificar un gen dentro del ADN. La biotecnología ha evolucionado mucho en este respecto. La ingeniería genética está viviendo una revolución.

Nosotros, desde nuestro laboratorio en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, contribuimos en este rápido avance. El sujeto de nuestra investigación es el nematodo Caenorhabditis elegans, un gusano de un milímetro de longitud. Gracias a que la expresión de genes obedece reglas sintácticas como cualquier otro lenguaje, somos capaces de hacer que genes en concreto se lean cuando deseemos para estudiar su función. También podemos hacer lo contrario, que ciertos genes no se lean, ya que los eliminamos. De nuevo, imaginemos un texto con miles de palabras, genes en este caso, donde podemos borrar algunas de ellas o incluir palabras que no estuvieran antes, ¿cómo lo hacemos? Con dos versos genéticos. El primer verso contiene la palabra/gen llamada flipasa. El segundo verso es un poco más largo, consta de dos genes, llamémoslos A y B. Además, tanto delante como detrás del gen A colocamos una pequeña secuencia denominada frt. La regla genética-sintáctica establece que cuando el gen A y B estén presentes solo será leído A. Sin embargo, cuando se exprese flipasa, se borrará lo contenido entre las secuencias frt, eliminándose el gen A y quedando solo el gen B, que será leído. flipasa es un interruptor. Sin flipasa, la célula leerá el gen A; con ella, leerá el gen B.

Este mecanismo o regla es tan sencillo como elegante y preciso. Os contaré uno de sus usos más comunes. Sustituyamos A por fluorescencia roja y B por fluorescencia verde. Así, todas las células de C. elegans serán rojas fluorescentes, ya que el gen A codifica una proteína roja fluorescente. Por el contrario, en aquellas células en las que se exprese el gen flipasa, el gen que produce la fluorescencia roja desaparecerá, leyéndose el gen B, que en este caso será un gen que codifica una proteína verde fluorescente. De las de mil células que contiene el gusano, solo aquella que exprese el gen flipasa será verde, el resto brillarán en rojo. Hemos convertido dos versos genéticos en dos colores. En nuestro laboratorio jugamos a complicar estos versos, alargándolos e incluso añadiendo más versos. Podemos estudiar la función de genes implicados en enfermedades. En este caso, el verso sería más simple. El truco consiste en insertar las secuencias frt flanqueando el gen de interés. Al expresar flipasa, el gen será eliminado y podremos estudiar, usando al gusano C. elegans, la función de dicho gen.

Para concluir, me gustaría contaros un caso concreto. Esta herramienta flipasa-frt, la utilizamos para estudiar un gen llamado baf-1. Al poder eliminar baf-1 de forma controlada, estudiamos la función de dicho gen. Por otro lado, una mutación puntual en baf-1 causa la progeria de Néstor-Guillermo, una enfermedad de envejecimiento acelerado. Las personas que padecen este síndrome sufren a edades muy tempranas algunas patologías asociadas a la vejez, principalmente problemas óseos.