Los oncólogos le dieron a Meritxell tres meses de vida, y 15 años después entienden por qué un fármaco la salvó

Meritxell tenía 34 años y dos niñas pequeñas cuando su oncólogo le dio tres meses de vida. El diagnóstico: un tipo muy raro y agresivo de cáncer de riñón con metástasis. No había mucho que hacer, así que el médico decidió recurrir a un fármaco recién aprobado, el temsirolimus, con la esperanza de ganar un poco de tiempo. Era 2008. La respuesta al tratamiento fue tan espectacular como inexplicable. La semana que viene Meritxell cumplirá 50 años, el mismo mes en el que un estudio publicado en la revista International Journal of Cancer ha desvelado qué tiene de especial esta paciente catalana con el objetivo de ayudar a otras personas.

“La joven llegó a urgencias con un tumor muy avanzado y agresivo que no era habitual, no solo por su edad sino por los resultados de la biopsia”, explica a elDiario.es el oncólogo del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y coautor del estudio, Pablo Maroto. Fue esto último lo que hizo que el médico se decidiera por el fármaco menos lógico de los dos nuevos disponibles entonces, el temsirolimus –un inhibidor de una proteína llamada mTOR relacionada con el metabolismo celular–. Era una elección en apariencia extraña –la alternativa, un antiangiogénico, había demostrado mayor eficacia– pero que acabó por salvarle la vida a Meritxell.

Maroto explica que su decisión se basó en una única publicación científica: “Un estudio había mostrado que en pacientes con peor pronóstico e histologías poco frecuentes [el temsirolimus] parecía funcionar mejor. Esa era toda la base que teníamos”. En 2008 los tratamientos contra el cáncer de riñón “estaban empezando” y “no había prácticamente nada”. El procedimiento tampoco prometía milagros: “La ganancia era pequeña. No había grandes supervivientes, sino que eran respuestas cortas”.

El pronóstico parecía claro, pero el médico confiaba en que el horizonte de menos de seis meses que había dibujado para Meritxell llegara a nueve o incluso doce.

“Tenía que saber la verdad, pensando en mis hijas”

Meritxell se disculpa al contar su historia –“Fueron tantas cosas que igual me confundo en algo, porque en momentos así estamos en shock”–, pero recuerda que todo empezó porque le dolía en la zona de los riñones y pensó que era un cólico, por lo que acudió a consulta en su localidad, Granollers. Tras varias pruebas y un primer diagnóstico, se descartó extirpar el órgano. Los médicos vieron que no se podía hacer nada, pero su caso terminó en manos de Pablo Maroto en Barcelona. Este le confirmó la gravedad de su situación tras nuevos análisis. “Yo tenía que saber la verdad, pensando en mis hijas”, cuenta ella.

Hizo la pregunta:

—¿Cuánto me queda de vida?

—Tres meses. Pero acaba de salir una medicación en Estados Unidos que puede alargarlo un poco y pararlo, porque va muy deprisa.

“Pensé que si en vez de tres meses eran seis, pues adelante”, dice Meritxell. Lo que nadie esperaba es que el tumor primario y las metástasis desaparecieran hasta el punto de poder operarla para extirparle el riñón: “Las respuestas [al fármaco] que había eran cortas, era inesperado que fuera así de larga”, dice Maroto. Quince años después, Meritxell sigue tomando el medicamento de forma intermitente.

“Llegó a desaparecer, operamos y sacamos lo poco que quedaba, volvió a recaer, volvió a responder y así lo hemos hecho tres o cuatro veces”, explica Maroto. “Es como el paciente diabético que necesita insulina. Dejas de dárselo y crece, pero por fortuna lo tolera bien; ahora llevamos un año sin tratamiento y el tumor no ha crecido”. Aun así, “está ahí y probablemente crecerá y lo necesitará”.

Meritxell hace vida normal, sin síntomas y sin apenas efectos secundarios. La semana pasada recibió los resultados de su última revisión, que hace cada tres meses: negativos. Tendrá que tomar el fármaco para siempre, de forma periódica, en tandas de uno o dos años. “Llevo así desde los 34 y la semana que viene haré 50, así que cada año lo veo como uno de regalo”, dice. “Tampoco es fácil vivir así con la ansiedad de ir a revisión cada tres o cuatro meses. Cuesta mucho y tienes bajones, pero es el precio que pago para estar bien”.

Durante todo este tiempo, lo que médicos como Pablo Maroto se preguntaban era qué había pasado para que la paciente respondiera de una forma inimaginable. “Queríamos identificar por qué funcionó en ese caso para no ir a ciegas a ver si le funciona a cada uno”, explica el oncólogo.

La respuesta llegaría gracias a una de las aficiones de Meritxell: el atletismo.

Una carrera y 3.000 euros a la caza de un gen

Aunque el nombre de Meritxell no aparezca directamente en el nuevo paper, su implicación va más allá de la donación de muestras. “Yo estaba en un club de atletismo y quería agradecerle a Pablo todo lo que había hecho”, cuenta. “Como sabía que él también era aficionado y que era investigador se me ocurrió hacer una carrera benéfica como regalo”. En 2012, cuatro años después de su diagnóstico, corrieron en la primera edición juntos.

El objetivo era doble: recordar que existe el cáncer de riñón, uno de los menos conocidos por ser poco frecuente, y recaudar dinero para investigación. Aunque en las siguientes carreras superarían los 10.000 euros recaudados, en esa primera consiguieron unos 3.000. Pero esa pequeña donación bastó para impulsar a Maroto a ponerse en contacto con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Vimos que todos tenían un único gen mutado, con distintas mutaciones pero la misma consecuencia: la pérdida en la función de ese gen, el USP9X

“Empezamos a colaborar para intentar entender qué había pasado, por qué esa paciente había tenido una respuesta así con un fármaco con el que no esperas una curación con una calidad de vida excelente”, afirma la investigadora del CNIO y coautora del estudio, Cristina Rodríguez Antona. Pero no iba a ser tan fácil: con un solo paciente es muy difícil averiguar cuál es el mecanismo detrás de una respuesta tan inusual. El primer paso fue buscar a más personas con una historia parecida a la de Meritxell. Puesto que tanto el tipo de tumor renal como la respuesta “extraordinaria” eran tan infrecuentes, costó mucho. Al final encontraron dos más.

“Decidimos hacer un estudio genómico para ver qué tenían en común los tumores de estos pacientes que habían respondido tan bien”, cuenta Rodríguez. A la investigadora le sorprendió encontrar un resultado tan limpio a la primera: “Vimos que todos tenían un único gen mutado, con distintas mutaciones pero la misma consecuencia: la pérdida en la función de ese gen, el USP9X”. Además, confirmaron que esto no pasaba en otras personas con tumores renales del mismo tipo: la mutación era muy poco frecuente.

El gen USP9X está implicado en muchísimos procesos celulares y también en el cáncer, pero no resolvía el misterio porque no estaba claramente asociado con la respuesta al temsirolimus, que inhibe la vía mTOR. Eso obligó a hacer ensayos in vitro con líneas celulares para ver si al inactivar el gen aumentaba la respuesta al fármaco. También un estudio proteómico para entender qué provocaba la respuesta de Meritxell al medicamento.

Los investigadores comprobaron que las células tumorales que carecían de USP9X tenían una desregulación en la proteína p62, relacionada con la autofagia –un proceso de ‘limpieza’ con el que las células eliminan sus partes dañadas–. El temsirolimus hacía lo mismo: “Proponemos que existe una sinergia entre ambos [gen mutado y fármaco] que hace que la respuesta sea tan espectacular”, aclara Rodríguez Antona.

El hallazgo de otros dos pacientes no le quitó a Meritxell su estatus singular. Aunque ellos también habían reaccionado bien al medicamento, ninguno lo hizo tan bien. “La respuesta completa en todas las lesiones tras comenzar el tratamiento es claramente extraordinaria” en ella, comenta Rodríguez Antona. “El tumor de esta paciente, además de la mutación en USP9X tenía otra en el gen TSC2, que es una proteína de la ruta de mTOR”. Los investigadores sugieren que es esa combinación entre dos mutaciones la causa del resultado “espectacular” observado.

¿Podría esto beneficiar a más pacientes?

Meritxell confiesa sentir impotencia al ver que no todo el mundo puede beneficiarse del fármaco como ella, de ahí su implicación con el estudio. Es la gran pregunta que deja el trabajo publicado en International Journal of Cancer: ¿podría esto servir a más gente?

“El gen puede ser un biomarcador de respuesta [al medicamento]” en pacientes que lo tengan mutado, explica Rodríguez Antona. “Recientemente se cambió la clasificación de los tumores renales, ya se incluyen algunos subtipos más sensibles a este tipo de fármacos y es importante no olvidar que en determinados pacientes se puede conseguir una respuesta prolongada con la que se beneficien mucho”, añade Maroto.

Nosotros hemos puesto sobre la mesa una posible diana terapéutica nueva, pero el desarrollo de un fármaco es un camino largo

Una posibilidad más útil, pero también más lejana e incierta, sería utilizar el gen como diana terapéutica en quienes no lo tengan mutado: “Si lo inhibes igual podrías aprovecharlo en más pacientes”, teoriza Rodríguez Antona. Las proteínas relacionadas con procesos de degradación como la que codifica el gen USP9X se están postulando, según la investigadora, como “buenas dianas para crear fármacos nuevos contra el cáncer”. El reto sería ir más allá: “Nosotros hemos puesto sobre la mesa una posible diana terapéutica nueva, pero el desarrollo de un fármaco es un camino largo”, advierte.

El gen USP9X muta en otros tumores, pero los investigadores tampoco saben si el hallazgo serviría para otros tipos de cáncer. Maroto cree que debe haber personas con mutaciones desconocidas que les harían reaccionar de forma positiva a otros fármacos como le pasó a Meritxell. “Por eso hemos luchado muchos años hacer estudios genéticos en pacientes”, defiende. 

Hoy analizan a quienes responden bien a los tratamientos para ver si hay algún gen que se pueda estar escapando. “Es una línea de investigación pequeña, pero si tenemos un éxito cada cinco o seis años ya es un gran rendimiento”. En referencia a si los tres pacientes encontrados para el estudio son pocos, asegura que es relativo: “Si se te escapa uno solo que puede vivir más de veinte años es una diferencia abismal. Gracias a la generosidad de Meritxell quizá podamos abrir un camino para que otros pacientes puedan tener lo mismo”.

Mala suerte, pero ¿por qué?

Maroto cree que el estudio deja otra conclusión: “El mensaje de que, aunque tengas lo más raro del mundo, se puede buscar lo que te está pasando. A veces nunca has visto un caso igual y eso desespera a los pacientes, pero ahora hay armas contra eso”. También reflexiona sobre la otra gran pregunta tras casos como el de Meritxell: “¿Por qué me toca a mí, con 30 años, que no he fumado, corro y soy sana? Saberlo también es una forma de ayudar. Es una mutación que ha ocurrido en esa célula, una mala suerte. Quizá en el futuro podamos explicar mejor por qué ocurren estas malas suertes”.

Rodríguez Antona explica que ha sido un estudio “precioso” por la respuesta tan “extraordinaria” al fármaco y “la implicación” de la paciente. “Te cuentan la historia y no puedes decir que no. Tengo la misma edad y cuando te dan un dinero, aunque sea poco, es una responsabilidad. Piensas en cómo sacarle el máximo jugo, hasta el último céntimo”. Lo recaudado se fue complementando con financiación pública, pero los pocos miles de euros conseguidos por Meritxell supusieron el inicio de todo. Al final del artículo publicado, el apartado de financiación incluye una mención: “Club de Atletisme A 4 el KM de Les Franqueses del Vallés”.

Maroto lleva diez años corriendo la carrera benéfica creada por su paciente. Meritxell participó en las cuatro primeras ediciones, pero lesiones en el fémur y la cadera relacionadas con su enfermedad le obligaron a parar: “Andar puedo, pero correr no es lo mismo y tuve que dejarlo. Me aparté, pero la carrera sigue”.

A pesar de que el paper arrancó gracias a su donación, su deseo es claro: “Que se ayude a los investigadores porque necesitan más ayuda y medios, y sin ellos la gente se muere”.

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