Un pato recién nacido sale del huevo y llega a la conclusión de que lo que tiene delante es su madre, aunque se trate de un ser humano. Esta “impronta” (en inglés, imprinting) es uno de los ejemplos de aprendizaje animal más conocidos. El sistema inmunitario no es un patito, pero la comparación tiene más sentido del que parece: el imprinting inmunológico se produce cuando seguimos respondiendo a la cepa de gripe original a la que nos expusimos por primera vez en la infancia… incluso cuando nos enfrentamos a otra nueva. Este recuerdo que puede confundir a nuestras defensas es bien conocido por quienes estudian la gripe.
Pero ¿qué pasa con la COVID-19? Si usamos tres o más dosis de la misma vacuna contra el coronavirus de 2019, ¿es posible que nuestro sistema inmunitario se convierta en un patito con dificultades para reconocer a las variantes del futuro?
“Es el menor de nuestros problemas con la COVID-19”, asegura a elDiario.es el padre de una de las vacunas de la rubéola y autor del libro de referencia Vacunas, Stanley Plotkin, que matiza que las vacunaciones pediátricas aclararán la cuestión. El investigador de la Universidad de Arizona (EEUU) Deepta Bhattacharya piensa de forma similar: “No creo que vaya a ser un problema si nos basamos en todo lo visto hasta ahora”.
Es algo en lo que necesitamos pensar. Puede que veamos eficacias más bajas en cinco años si la gente todavía está bloqueada por el recuerdo de la respuesta al primer antígeno del SARS-CoV-2 que vieron
No todos los investigadores que han estudiado este fenómeno en el pasado coinciden. El científico de la Universidad de Arizona Michael Worobey expresó sus preocupaciones a principios de 2021 en un artículo publicado en Stat. “Es algo en lo que necesitamos pensar. Puede que veamos eficacias más bajas en cinco años si la gente todavía está bloqueada por el recuerdo de la respuesta al primer antígeno [del SARS-CoV-2] que vieron”.
¿Por qué se produce el imprinting?
Bhattacharya desgrana el concepto con una metáfora más precisa y menos pacífica que la del patito. “La respuesta inmunitaria es una competición”, asegura. En ella, los linfocitos B que producen los anticuerpos luchan por acceder al enemigo, ya sea real (un virus) o percibido (la vacuna).
“Cuando hay muy poco [enemigo], solo los mejores linfocitos B compiten lo suficientemente bien como para acceder a él”, explica. Esto quiere decir que las “mejores” células tienden a ser las que se forman por una infección o vacuna previas y “reconocen las partes del virus que no han cambiado”.
Worobey explica a este diario que es una idea equivocada pensar que el imprinting antigénico “es siempre algo malo”. En realidad, no es más que “el recuerdo preferente de las respuestas inmunitarias anteriores”, lo que “a veces puede ser bueno”. En el caso de la gripe A, “puede protegerte de morir de una cepa altamente patogénica de origen aviar si se parece algo a la primera infección que tuviste de niño”.
Esta no es una situación hipotética: la pandemia de gripe H1N1 de 2009 se estampó sin éxito contra el sistema inmunitario de los más mayores, protegidos por respuestas generadas frente a cepas más similares que habían circulado antes de 1957. Sin embargo, tuvo un mayor impacto en las personas de 30 y 40 años, cuyos sistemas inmunitarios no habían visto nada similar antes.
Plotkin va más allá y cree que también es un error pensar que este fenómeno tiene lugar siempre. Bhattacharya matiza que los datos sobre imprinting vienen en su mayoría de “estudios epidemiológicos con gripe”, pero que se trata de un fenómeno que suma más que resta: “Muestra que la exposición inicial mejora la protección contra cepas similares, no que prevenga respuestas contra otras que son diferentes”.
La investigadora de la Escuela Icahn de Medicina en Monte Sinaí Teresa Aydillo también ha estudiado el imprinting en el contexto de la infección por SARS-CoV-2. En un estudio publicado en Nature Communications el año pasado, mostró que la inmunidad preexistente debida a los coronavirus estacionales que causan resfriados provocaba un efecto de impronta inmunológica.
Nuestro propio trabajo con infecciones en vacunados me da cada vez mayor seguridad de que la impronta no será un problema. No hemos encontrado ningún detrimento inmunológico en las dosis de refuerzo que hayamos sido capaces de medir
“Está todavía por resolver si eso puede afectar al curso de la infección, pero creemos que podría ser negativo”, asegura. Sin embargo, aclara que de momento no hay datos suficientes que apoyen que la impronta pueda tener un efecto negativo tras la vacunación sucesiva contra la COVID-19. “La tercera dosis contiene la espícula de la variante de Wuhan, y eso solo reforzaría la respuesta”, tranquiliza Aydillo. Plotkin coincide con esto último.
“El concepto de imprinting es más complejo y se basa en que haya diferencias sutiles: propone que el sistema inmunitario va a utilizar preferentemente la memoria inmunológica basada en una infección por un patógeno ancestral cuando se encuentra con una segunda versión ligeramente diferente”, aclara Aydillo. Eso, añade, “es diferente de lo que se está haciendo ahora con las dosis de refuerzo”.
De hecho, ni siquiera está claro que las vacunas provoquen una impronta de la misma forma que la infección inicial, aunque saberlo ayudaría a diseñar mejores vacunas. “Nuestro propio trabajo con infecciones en vacunados me da cada vez mayor seguridad de que [la impronta] no será un problema”, asegura Bhattacharya. “No hemos encontrado ningún detrimento inmunológico en las dosis de refuerzo que hayamos sido capaces de medir”.
Que exista el imprinting no significa que si el virus cambia no seamos capaces de enfrentarnos a él. “Si hay poco virus o vacuna, estas células de memoria preexistentes dominan la respuesta y en teoría pueden limitar la formación de nuevos anticuerpos contra las partes mutadas del patógeno”, comenta Bhattacharya. “Pero si hay muchos, entonces hay de sobra para todos y no hay competición” que pueda provocar efectos negativos.
Es por eso por lo que en la mayoría de los estudios con personas hay, según él, “muy poca evidencia inmunológica directa” de una impronta negativa.
Un pecado que también puede ser una bendición
Los expertos consultados para este artículo piensan que el imprinting es mal entendido y tiene mala fama. Culpan de ello al otro nombre con el que se conoce a este fenómeno.
El concepto fue descrito por primera vez por Thomas Francis Jr. en 1960 con un llamativo nombre: “Pecado original antigénico”. Sin embargo, este fenómeno es una adaptación fruto del desarrollo evolutivo que puede resultar beneficiosa. Francis tenía esto claro cuando estableció su metáfora: el “pecado original antigénico” implica la existencia de, según sus palabras, una “bendición inicial”.
“En realidad no es muy pecador”, bromea Bhattacharya sobre el pecado original antigénico, y desea que jamás hubiera sido llamado así. “Es demasiado cursi y sugiere que el fenómeno es necesariamente malo, cuando en la mayoría de las veces que los linfocitos B recuerden partes inalteradas del virus es en realidad útil”.
A todo esto hay que sumar, como siempre, que los anticuerpos no son la única herramienta que tiene el sistema inmunitario a la hora de enfrentarse a los patógenos.
Nada de esto significa que no haya que modificar las vacunas contra la COVID-19 o que sea adecuado seguir utilizando dosis diseñadas contra un virus de 2019. Plotkin defiende actualizar las vacunas contra las nuevas variantes como forma de evitar cualquier posibilidad de que la impronta sea un problema en el futuro.
Bhattacharya también cree que seguir reforzando con “vacunas mal emparejadas” dará “rendimientos decrecientes”. Asegura que una actualización contra ómicron, aunque llegue más tarde de lo esperado, “debería cubrir muchos de los próximos movimientos del virus”.
En enero de 2020 Worobey y Plotkin cofirmaron un artículo en el que defendían que el pecado original antigénico se podía convertir en una bendición si se aprovechaba para vacunar a los más pequeños contra varias cepas de gripe. ¿Podría ser ese el futuro de las vacunaciones pediátricas contra la COVID-19? La EMA ya ha señalado su interés en la fabricación de vacunas bivalentes o multivalentes contra varias variantes del SARS-CoV-2, pero estas podrían estar más lejos de lo que nos gustaría.