Terapia celular para la enfermedad divina

Las antiguas civilizaciones (sumerios, egipcios, griegos…) compartían su definición de la epilepsia como “el rapto de los dioses”. De hecho, la palabra epilepsia proviene del griego ἐπιληψία, que significa intercepción. Pensaban que solo una deidad podía ser capaz de dejar ausente a una persona y controlar su cuerpo y espíritu de tal forma durante una crisis epiléptica. Afortunadamente, la ciencia y nuestro conocimiento han evolucionado y hoy en día sabemos que la epilepsia es una hiperactividad incontrolada de nuestro sistema nervioso, que puede ser causada por múltiples y muy diversos motivos (alteraciones génicas, traumatismos, tumores, fiebre alta, estrés…).

Nuestro acervo popular tiene una imagen estereotipada del enfermo epiléptico y se citan afectados famosos como Julio Cesar, Teresa de Jesus, Einstein o el futbolista Ronaldo. La idea subyacente es que, aunque es una enfermedad que cursa con episodios muy aparatosos, parece no ser tan grave. Uno puede convertirte en un gran personaje, en cualquier ámbito, aunque la padezcas, ya que no pasa a mayores con un tratamiento y cuidado adecuados. Sin embargo, la cruda realidad dista mucho de este erróneo cliché. Las estadísticas nos dicen que en España cerca del 1% de la población sufre o ha sufrido un episodio epiléptico. Pero seguramente este porcentaje es mayor, ya que en muchos casos no se reportan las crisis, o se ocultan por temor a perder el trabajo o a limitar las relaciones sociales. La epilepsia supone un condicionante diario y constante para estas personas y sus familias.

Es cierto que se han desarrollado numerosos fármacos anticonvulsivantes que presentan una eficacia muy aceptable, pero por desgracia no cubren todas las necesidades de la población afectada. Los fármacos presentan efectos secundarios graves si el enfermo es un niño y en muchos casos afectan de forma severa al carácter y humor del paciente. Además, por desgracia, más del 30% de los pacientes son refractarios a cualquier tipo de droga antiepiléptica. Es decir, no responden a ningún tratamiento farmacológico. Para ellos, hasta hace poco, solo quedaba la opción de la cirugía de resección del foco epiléptico. Es decir, acceder al cerebro y eliminar el área donde se origina la hiperactividad. Y aun así, en la mayoría de los casos no es posible este tipo de intervención, al coincidir el foco con un área cerebral vital. Por tanto, se hace necesario y urgente encontrar nuevas terapias que den soluciones a este elevado porcentaje de enfermos.

En las últimas décadas han aparecido dos alternativas terapéuticas para el tratamiento de las epilepsias: La estimulación eléctrica (vagal o del trigémino) y la terapia celular. La primera ya está aplicándose en algunos casos de epilepsia refractaria con resultados muy interesantes. La segunda, constituye el eje central de trabajo del laboratorio del CSIC que dirijo en el CABIMER de Sevilla, y por ello voy a centrarme en explicarla.

La terapia celular permite substituir las pérdidas o defectos celulares, regenerando así tejidos dañados. En el caso de la epilepsia, en el que, independientemente de su origen, suele existir una afectación del sistema inhibitorio GABAergico, sería preciso disponer de células madre capaces de generar específicamente las neuronas que configuran este sistema, el cual se encarga de controlar al sistema excitatorio o piramidal, evitando la generación de episodios de hiperactividad.

Nuestro grupo viene trabajando desde hace tiempo en un tipo de célula madre neural fetal derivada de la eminencia ganglionar medial (MGE), una región del cerebro en desarrollo. Hemos demostrado que al ser trasplantadas se diferencian eficientemente hacia interneuronas GABAérgicas, tanto en el cerebro neonatal, como en el adulto, por lo que pueden aplicarse para incrementar la inhibición y reducir la hiperexcitabilidad. Estos progenitores neuronales son capaces de:1) Migrar abarcando amplias zonas del cerebro. Así una sola inyección basta para realizar el tratamiento. 2) Ser funcionales electrofisiológicamente, mostrando características de interneuronas GABAérgicas maduras. 3) Integrarse plenamente en los circuitos existentes, modulando la actividad inhibitoria en las regiones donde se implantan. Además de todo esto, poseen una clara actividad anticonvulsivante y son capaces de reducir tanto los niveles de hiperactividad, como la sensibilidad y la mortalidad a las crisis epilépticas que padecen varios modelos animales de epilepsia refractaria en los que se han trasplantado.

Estos resultados también han sido confirmados y extendidos por otros grupos internacionales de prestigio, lo que avala y refuerza el interés y potencial de estas células. Por todo ello, pensamos que el trasplante de progenitores derivados de la MGE puede ser útil para el tratamiento de la epilepsia, ya que podría recuperar el déficit existente de interneuronas, y/o introducir un mayor nivel de inhibición para frenar las crisis epilépticas. En este sentido nuestro objetivo principal es recopilar toda la información pre-clínica necesaria para verificar los posibles beneficios del trasplante en modelos de diferentes tipos de epilepsia, entre los que destacan encefalopatías epilépticas infantiles, como el Síndrome de West, una enfermedad poco frecuente (rara) que no tiene tratamiento adecuado en la actualidad.

Los resultados están siendo muy prometedores, pero aún queda un largo camino por recorrer. Debemos confirmar los efectos en otros modelos animales superiores, encontrar fórmulas para disponer de forma estable y permanente las células para el trasplante, desarrollar los pasos necesarios para un ensayo clínico y realizar pruebas de seguridad con células de origen humano para verificar que promueven los mismos efectos. Pese a estas dificultades, se abre una nueva puerta hacia un tipo de terapia contra la epilepsia que podría ser aplicada a medio/largo plazo.