Carl June, creador de las terapias CAR-T: “Es como poner una patrulla contra el cáncer en la sangre”

A los gigantes de la ciencia, como Carl H. June, se les reconoce porque tienen biografías extensas y llenas de giros inesperados. El caso de este inmunólogo y oncólogo estadounidense de 71 años es verdaderamente prodigioso, porque su trabajo tiene implicaciones clave en la lucha contra tres de los principales males de la salud humana: el cáncer, el sida y las enfermedades autoinmunes. 

Su contribución más sonada, el desarrollo de las conocidas como terapias CAR-T para combatir el cáncer, ha salvado la vida de miles de personas y consiste en extraer las células T del paciente, entrenarlas para que reconozcan y ataquen a las células cancerosas y volverlas a introducir en el organismo cuando nada más funciona.

¿Cómo se llega a una idea tan brillante y efectiva como esta? La respuesta está en un largo aprendizaje experimental, con varios cruces de caminos: a partir de las primeras experiencias con pacientes con trasplante de médula, del trabajo con personas infectadas por VIH en los 90 y de la búsqueda de una terapia para salvar a su propia esposa de un cáncer de ovarios.

Su valiosa contribución en los campos más punteros de la inmunoterapia y la medicina personalizada le ha valido al doctor June el reconocimiento con el premio Abarca 2024, un galardón creado en 2020 por la Fundación de Investigación HM Hospitales, otorgado a la carrera científica o médica que más haya contribuido a la mejora de la salud de las personas. Charlamos con él en Madrid, horas antes de la recepción del premio.  

¿Tiene cifras actualizadas de cuántas personas se han beneficiado en el mundo de las terapias CART-T a estas alturas? 

En noviembre de 2023 la FDA habló de 34.000 personas, pero estas terapias son diferentes de los medicamentos normales. En este caso, el tratamiento se administra también en ensayos clínicos y hay más de mil en marcha, así que esos 34.000 son solo la cifra base.  

Cuando la gente habla de “milagro”, ¿qué siente como científico?

Bueno, creo que los resultados son milagrosos. Nunca esperamos, cuando tratamos a nuestro primer paciente, que diez años después estaría curado y no tendría leucemia. Funcionó mejor en humanos que en ratones y eso nunca lo habíamos visto. Con casi todas las demás terapias sucede al contrario, alrededor del 99% de tratamientos que funcionan en ratones no funcionan en humanos. Fue muy inusual. 

En 2012, Emily Whitehead fue la primera niña en recibir un tratamiento de CAR-T. ¿Tiene noticias de ella? ¿Cómo fue aquel momento?

Ella es ahora estudiante de segundo año en la Universidad de Pensilvania. Cuando le dimos el tratamiento tenía siete años y ahora tiene 21 y es una joven completamente normal. Nunca esperamos que funcionara así. La primera vez probamos el tratamiento con un hombre de 70 años, con leucemia, y lo siguiente fue ella, que era una niña.

Y aprendieron un montón de cosas con Emily y sus reacciones adversas, ¿verdad?

Sí, tuvo una reacción horrible, que se llama una “tormenta de citoquinas” que no habíamos visto en el hombre adulto. Tres días después de tratarla entró en la UCI, donde estuvo en coma y con fallo multiorgánico, y durante tres días tuvo una fiebre de 41 °C que no bajaba con ninguna medicina. Pensábamos que iba a morir. 

Ahora sabemos que las células CAR-T persisten diez años después en su organismo, ¿es una especie de ‘medicamento vivo’ que frena ese cáncer cada vez que reaparece?

De alguna manera, es como tener tu propia patrulla militar, que vive en los ganglios linfáticos y en el bazo, aunque el 2% están en la sangre y circulan buscando infecciones. Pero una vez que hay células CAR-T, buscan también a las células cancerígenas. 

Entonces, ¿estás protegido de por vida para ese cáncer?

Sabemos que el primer paciente tratado en 2010 todavía tiene células CAR-T, pero no sucede en todos los pacientes que han sobrevivido tantos años. Recientemente publicamos un estudio en Nature sobre por qué en algunas personas duran más de una década y en otras solo tres o cuatro meses. Hay una gran variabilidad individual y no sabemos por qué, aunque tenemos varias ideas.

Su objetivo es poder tratar también tumores sólidos con células CAR-T, ¿cuál es el principal obstáculo para esto?

Cuando hicimos el primer ensayo en leucemia pediátrica tuvimos un 99% de recuperaciones totales, algo inédito hasta entonces. Pero, en general [a diferencia de los cánceres en la sangre], los resultados en tumores sólidos han sido decepcionantes. Y hay muchos motivos para ello, a menudo los tumores sólidos no tienen una diana tan clara que está en todas las células y, por otro lado, son como una especie de veneno para el sistema inmunitario. Por eso tenemos que hacer a las células CAR-T más ‘inteligentes’ para superar eso y hay muchos laboratorios trabajando en ello. 

Tenemos que hacer a las células CAR-T más ‘inteligentes’ para superar a los cánceres sólidos

En este aspecto, recientemente han desarrollado una nueva inmunoterapia para tratar tumores cerebrales en niños, ¿qué área es para usted la más esperanzadora?

Tenemos un ensayo con pacientes adultos con tumor cerebral en la Universidad de Pensilvania y ya hemos publicado los resultados en Nature Medicine: todos están respondiendo al tratamiento de células CAR-T que es administrado directamente en el cerebro. Y hay unos resultados en niños, por la Universidad de Stanford, que tienen resultados muy emocionantes. Creo que este año es crucial en el tratamiento de este tipo de cáncer. 

Tenemos resultados emocionantes contra los tumores cerebrales. Este año es crucial en el tratamiento de este tipo de cáncer

Su objetivo es reducir el tiempo medio de producción de la terapia de 22 días a 3 días, ¿cómo se está avanzando en este sentido y cómo se consigue?

Nosotros tenemos dos ensayos para conseguir preparar el tratamiento en tres días. Pero en China ya hay un ensayo en que lo desarrollan en un solo día. Se está acortando mucho el tiempo y también estamos rebajando mucho los costes. 

Se está acortando mucho el tiempo de desarrollo de las terapias y también estamos rebajando mucho los costes

Otro objetivo es la obtención de células T universales a partir de varios donantes, ¿cómo de cerca estamos de eso?

Hay avances prometedores en ensayos en Estados Unidos, Europa y China para el cáncer y para enfermedades autoinmunes. Hubo tres pacientes reportados en China que tenían una enfermedad autoinmune grave y recibieron células CAR-T de terceras personas, modificadas genéticamente mediante la tecnología CRISPR, y los tres respondieron. Creo que en cinco años tendremos células CAR-T como estas aprobadas comercialmente y a la venta, porque será algo en las estanterías de las farmacias, en lugar de tener que manufacturarlo de forma compleja para cada caso con las células dianas. 

En cinco años las CAR-T serán algo en las estantería de las farmacias, en lugar de tener que manufacturarlo de forma compleja

Me interesa mucho cómo llegó a esta idea de tratamiento mezclando conocimientos adquiridos anteriormente en el tratamiento de la leucemia, el sida y finalmente afectado por el cáncer que le detectaron a su mujer. ¿Cómo se forjó todo esto?

Fue un camino muy largo con muchos desvíos. Empezamos con leucemia y tuvimos muy buenos resultados del trasplante de médula, pero mataba al 20% de los pacientes, porque las células T del donante les atacaban. Así que dediqué unos 10 años para cultivar las células T de los propios pacientes y no tener que usar las del trasplante de médula. Cuando conseguimos resolverlo y publicarlo, a mediados de los años 90, trabajamos en la activación y crecimiento de células T en pacientes con VIH, pero en esa época aparecieron los primeros tratamientos con éxito contra el sida, así que nos fijamos en el cáncer.

¿Por sus circunstancias personales?

Bueno, me había formado sobre eso, y entonces diagnosticaron a mi mujer con cáncer de ovarios en 1996 [murió en 2001 tras participar en un ensayo, antes de que las terapias funcionaran]. Todo eso hizo que me enfocara. Había publicado cientos de estudios de laboratorio, pero en ese momento me enfoqué en el paciente y eso me dio motivación. Así empezamos a aplicar lo que habíamos aprendido en pacientes con sida.

Es muy interesante que empezara investigando el sida y ahora estén usando el virus del VIH inactivado para entrenar a las células T [estos virus inactivos llevan la instrucción de reconocimiento del cáncer hasta las células].

Hay muchos virus. Uno de los que usamos viene de un ratón (el llamado gammaretrovirus) y otro es el VIH adaptado, que viene de humanos. Eso lo hicieron a principio de los 90 Luigi Naldini y la gente del Instituto Salk, quienes consiguieron convertir un virus horrible en una herramienta. 

¿Existe la posibilidad de que terminemos tratando el sida con células CAR-T?

La esperanza es que la gente pueda ser tratada con una infusión de células y no tengan que tomar medicamentos cada día. Eso es lo que quieren los pacientes. El problema es que los tratamientos contra el sida son ahora baratos, de modo que las empresas no invertirán en eso porque es mucho más caro, pero los principios funcionarían. 

Su gran esperanza es que la terapia CAR-T no sea la que se pone cuando nada funciona y los pacientes no tengan que pasar por la quimioterapia. Con el alto coste, ¿tendremos alguna vez capacidad para tratar individualmente cada cáncer?

Los costes ya han bajado mucho, en parte por iniciativas como la que lidera el equipo de Manel Juan en Barcelona. Están haciendo estos tratamientos sin pasar por las compañías farmacéuticas, que tienen muchos gastos que no son necesarios si los haces en un centro académico. Nosotros ya las hacemos en la Universidad de Pensilvania por 15.000 dólares, pero las farmacéuticas lo venden por 300.000. Hay razones complejas para eso. Pero ya se hacen en España mucho más baratas y en India y China hay empresas que lo están haciendo por un tercio de precio.

Hay muchos aspectos que influyen en cómo se termina el precio y explican por qué termina siendo mucho más caro en Estados Unidos. Estoy trabajando ahora mismo en cómo hacer tratamientos CAR-T en África y también tenemos un programa en Costa Rica para llevar la inmunoterapia a zonas rurales, porque las farmacéuticas dicen que es un mercado muy pequeño para hacer allí ensayos clínicos.

Nosotros hacemos estas terapias por 15.000 dólares, pero las farmacéuticas lo venden por 300.000. Hay razones complejas para eso

Hace más de cien años, Paul Ehrlich especuló con la posibilidad de encontrar una 'bala mágica’ para curar enfermedades, ¿es esto lo más parecido? 

Como sabes, me dieron un premio con su nombre hace alrededor de diez años y me senté en el que fue su escritorio en Alemania. Era un científico brillante que hizo muchos descubrimientos, a pesar de tener unos microscopios muy precarios. Ni siquiera sabía lo que eran las células T, pero desarrolló una serie de ideas sobre cómo frenar las infecciones y los tumores. Ehrlich dibujó los anticuerpos antes incluso de que fueran observados y los llamó “balas mágicas”, en alemán. Es decir, las ideas sobre la inmunoterapia contra el cáncer son muy antiguas, pero solo han empezado a funcionar muy recientemente, debido a la complejidad. 

La idea más importante es conseguir usar nuestro propio sistema inmunitario para curar ¿no? Ahora están acariciando la idea de curar incluso las llamadas enfermedades autoinmunes, como el lupus. ¿Cómo va?

Sí, ese trabajo empezó en Alemania. Este año han reportado en el NEJM los casos de 15 pacientes con lupus y todos han mejorado. La primera paciente fue una mujer vietnamita que estaba muy grave por el lupus y ahora lleva tres años en tratamiento y estudia en la universidad.  

¿‘Hackear’ el sistema inmune para curar enfermedades, incluidas las autoinmunes, es cerrar el círculo?

Sí, podemos aumentar o apagar el sistema inmune, es realmente una herramienta fascinante. 

Usted está implicado en avances que pueden frenar el cáncer, el sida y las enfermedades autoinmunes. Es verdaderamente difícil que se dé algo así en un solo investigador. Cuando lo piensa, ¿cómo se siente?

La verdad es que nuestro campo ha explotado. Como ya he mencionado, hay más de mil ensayos en marcha. Yo fui un pionero, pero ahora hay mucha gente en mi laboratorio, algunos de España, es algo internacional. Estoy muy orgulloso y haber visto eso durante mi vida ha sido un gran privilegio. Ahora sabemos que el sistema inmune es responsable de todo tipo de enfermedades, desde infecciones al cáncer, los problemas autoinmunes e incluso muchos tipos de demencias, en las que también está implicado. Controlar el sistema inmune tiene efectos en casi toda la medicina. Y, en un estado muy temprano, también lo estamos usando para tratar enfermedades del corazón, así que no solo es cáncer y enfermedades autoinmunes.