Los hombres mueren mucho más de cáncer. En España, la relación anual es de unos 67.000 fallecimientos de varones contra unas 45.000 mujeres, según datos del INE. Hasta ahora esta diferencia se atribuía a los hábitos de vida más saludables de ellas, con menores tasas de consumo de alcohol, tabaco y carne roja, y al papel que juegan las hormonas. Pero dos trabajos publicados este miércoles en la revista Nature, realizados con modelos animales y datos en humanos, indican que la pérdida del cromosoma Y de las células cancerosas influye en la agresividad de algunos tumores de vejiga y colorrectal. Y la causa podría ser la desregulación que produce esta pérdida en el sistema inmunitario.
Esta diferencia de los hombres, que tienen un cromosoma X y uno Y mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X, es fuente de varios problemas de salud específicamente masculinos. En los hombres se ha observado la pérdida del cromosoma Y en las células cancerosas en varios tipos de cáncer, incluido entre el 10 % y el 40 % de los cánceres de vejiga, pero hasta ahora no se tenía claro si jugaba un papel relevante en los tumores.
En el primero de los trabajos publicados por Nature, liderado por el investigador Ronald DePinho, los autores utilizaron un modelo de ratón con cáncer colorrectal causado por la mutación de un oncogén llamado KRAS, más frecuente, agresiva y metastásica en los hombres. Los investigadores observaron una mayor frecuencia de metástasis y una peor supervivencia en ratones macho, lo que concuerda con los resultados observados en humanos, e identificaron el gen que produce los cambios más relevantes.
“Nuestro trabajo reveló que los cánceres colorrectales con una mutación específica (KRAS) aumentan la expresión de un gen del cromosoma Y masculino, el KDM5D”, explica DePinho a elDiario.es. “Esto hace que las células cancerosas sean más agresivas al aumentar su capacidad de propagación y evitar la detección por parte del sistema inmunitario”
El gen KDM5D del cromosoma Y en los hombres aumenta la formación de metástasis y acorta la supervivencia de los pacientes masculinos
Lo más interesante es que este factor de transcripción promueve la metástasis en el cáncer colorrectal porque controla la expresión de otros dos genes (MHC1 y TAP1 y TAP2) que son los que permiten a las células T reconocer y eliminar las células cancerígenas, es decir, que la mutación hace que el tumor pase desapercibido. “La mera existencia del gen KDM5D del cromosoma Y en los hombres aumenta la formación de metástasis y acorta la supervivencia de los pacientes masculinos”, sentencia el investigador. Para asegurarse de las observaciones, los autores usaron la herramienta CRISPR–Cas9 para restituir el gen en las células y ver que los cambios se revertían.
Una conexión desconocida
El segundo estudio, liderado por el equipo de Dan Theodorescu, se basó en el análisis de los datos clínicos de 300 pacientes varones con cáncer de vejiga para identificar una asociación entre la pérdida del cromosoma Y y un mal pronóstico. Lo que vieron al analizar las líneas celulares de cáncer de vejiga fue que, en comparación con los tumores con cromosomas Y, los tumores que lo habían perdido eran más agresivos y su respuesta con células T estaba amortiguada. Paradójicamente, esta característica hace que este tipo de cáncer de vejiga responda mejor a un tipo específico de inmunoterapia llamada terapia con inhibidores de puntos de control.
Cuando las células pierden el cromosoma Y, agotan las células T y el tumor crece agresivamente
“Este estudio por primera vez hace una conexión que nunca antes se había hecho entre la pérdida del cromosoma Y y la respuesta del sistema inmunitario al cáncer”, asegura Theodorescu. “Descubrimos que la pérdida del cromosoma Y permite que las células de cáncer de vejiga eludan el sistema inmunológico y crezcan de manera muy agresiva”. Y lo más relevante, añade, “estos resultados implican que cuando las células pierden el cromosoma Y, agotan las células T. Y sin células T para combatir el cáncer, el tumor crece agresivamente”.
Mejorar los tratamientos de cáncer
En el aspecto más práctico, los investigadores consideran que, si se puede detectar la pérdida del cromosoma Y en los tumores mediante una prueba de análisis genético, se podría ayudar a los médicos a personalizar el tratamiento con inhibidores del punto de control para los pacientes masculinos con cáncer de vejiga.
En el caso del cáncer colorrectal, apunta DePinho, ahora sabemos que las mutaciones en el gen KRAS en hombres son más agresivas y tienen un mayor riesgo de metástasis. “Nuestro estudio sugiere que los hombres con este perfil deben ser seguidos de cerca después de la resección quirúrgica de los tumores con monitoreo del ADN tumoral circulante”, indica. “Y deberían participar en ensayos clínicos que prueben si la terapia sistémica (como la terapia dirigida con KRAS o la quimioterapia) reduciría la recurrencia de la enfermedad”.
Una causa molecular de las diferencias
Guillermo Montoya, investigador especialista en cáncer de la Universidad de Copenhague, cree que estos resultados aportan una explicación molecular de por qué este tipo de tumores tienen una mayor incidencia en hombres. “Hasta ahora se sabía que hay diferencias, aunque muchas veces se achacaba a la dieta y al distinto estilo de vida, pero esto nos ofrece una causa molecular de las diferencias”, señala. “Es importante porque, si se acaba probando, ayudará a los oncólogos a adaptar cómo tienen que tratar a los diferentes pacientes”.
“A nivel biológico, esta pérdida del cromosoma Y confiere a las células tumorales una ventaja adaptativa, una mayor capacidad para invadir órganos secundarios y evadir la vigilancia del sistema inmune”, apunta Javier Carmona, investigador del Instituto de Oncología del Hospital Vall d’Hebron. “Y lo interesante es que en los estudios se atribuyen estos cambios al mismo gen, KDM5D, un regulador de transcripciones que controla la expresión de genes que regulan la cohesión de las estructuras celulares y que, cuando se pierde desde temprano, promueve que las células se disgreguen y tengan mayor capacidad de invadir otros tejidos”.
Estudiar con más detalle el papel de los cromosomas sexuales es algo que va a ganar peso en los próximos años, en parte como consecuencia de este trabajo
En cualquier caso, recuerda el especialista, esto es un mecanismo biológico, pero hay muchos más. Desde el punto de vista de la aplicación clínica, subraya, se podría especular que a la hora de tratar a pacientes, sobre todo en cáncer de vejiga, la pérdida del cromosoma Y hace que sea más tratable con inmunoterapia. “Paradójicamente, eso hace que sean más sensibles a terapias que refuerzan esta terapia inmunitaria, así que, a nivel clínico, se podría explorar si la pérdida de este regulador podría ser un biomarcador para seleccionar a los pacientes que se puedan beneficiar más de inmunoterapia, tanto en cáncer de vejiga como en otro tipo de tumores”.
Francisco Real, jefe del grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, cree que lo más interesante es que ambos estudios apuntan a una posible relación entre funciones codificadas en el cromosoma Y y la respuesta inmune en los tumores. “El hecho de que dos estudios independientes identifiquen el mismo gen en el cromosoma Y le da robustez y añade interés a los hallazgos, sin ninguna duda”, asegura.
También considera factible que la pérdida del cromosoma Y en estas células cancerosas sea una respuesta adaptativa. “Es un cromosoma prescindible a partir de la edad reproductiva (también se pierde en otras células del organismo) y los tumores aprovechan cualquier oportunidad que les permita reproducirse más rápido”, indica. Por otro lado, aunque considera que aún estamos lejos de la aplicación clínica, cree que en algunos estudios genómicos los cromosomas sexuales se habían dejado de lado solo por motivos técnicos, algo que, a su juicio, nos ha limitado hasta ahora.
“Creo que estos resultados hará que se revisen algunos de los datos que ya existen para intentar comprender mejor cuál es el papel, no solo del cromosoma Y, sino también del cromosoma X, porque hay múltiples genes de este cromosoma que están implicados en cáncer”, concluye Real. “Estudiar con más detalle el papel de los cromosomas sexuales es algo que va a ganar peso en los próximos años, en parte como consecuencia de este trabajo”.