¿A qué hora funcionan mejor las medicinas?

Entre los conocimientos sanitarios que atesora el saber popular, que la fiebre en los enfermos sube a última hora de la tarde es uno de los más extendidos. La explicación científica son los ritmos circadianos, una suerte de reloj interno que altera nuestro organismo en función de la hora que marquen sus manecillas y que hace que la temperatura aumente en esa franja del día. Ese contador incorporado puede influir en la prevención y la aparición de enfermedades, pero también en sus tratamientos, como quieren demostrar varias investigaciones en marcha que pretenden encontrar la hora exacta a la que una medicación es más efectiva.

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha puesto en marcha un proyecto para estudiar cómo se pueden mejorar los tratamientos oncológicos en función de la hora del día a la que se administren a los pacientes. La investigación surge de un descubrimiento previo: las células tumorales son capaces de distorsionar el ritmo circadiano del sistema inmunitario para pasar desapercibidas y no ser atacadas.

En esas investigaciones, con ratones, descubrieron que las células que primero responden ante cualquier daño, como una infección, una inflamación o un tumor, tenían mayor actividad por la noche. “Son las que, de alguna forma, activan el brazo de la inmunidad que mata al tumor. Su respuesta es diez veces más potente si se aplica en ese periodo de máxima actividad”, explica la directora del Grupo de Inmunidad del Cáncer, María Casanova-Acebes. El proyecto, dotado por el Consejo Europeo de Investigación con 1,5 millones de euros, busca ahora analizar si el comportamiento de estas células puede dar con el momento del día en que los tratamientos tengan una mayor efectividad.

“Los ratones son especies nocturnas y nosotros somos una especie diurna, en la que nuestro periodo de actividad coincide con las horas del sol. En la segunda parte del proyecto, con los datos que obtengamos de estos modelos tendremos que validar si estas moléculas existen también en pacientes que tienen cáncer de pulmón y han reportado en su historia clínica episodios de insomnio y tienen una disrupción en estos ritmos”, desarrolla la investigadora. Las esperanzas las dan “estudios con pacientes con melanoma avanzado, en los que se ha observado que cuando se les administraba anti pd1 antes de las 16 horas, tenían mejor supervivencia que cuando se les administraba después”, continúa. En concreto, el trabajo, con 481 personas y publicado en la revista The Lancet, señalaba que recibir el 20% o más de las inyecciones de estos inhibidores de puntos de control inmunológico por la tarde se asociaba “con una supervivencia general más corta”.

Como la del CNIO, todavía con ratones, la mayoría de investigaciones en esta línea están aún en una fase temprana. “Cuando lees las revisiones que han salido en los últimos años, siempre concluyen que hacen falta más estudios”, apunta la coordinadora del Grupo de Farmacia Oncológica de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, Estela Moreno. Pese a la falta de evidencia científica sólida, señala que “en función de dónde vayas a actuar, tiene todo el sentido conocer las variaciones del ritmo circadiano”. Tanto para aumentar la eficacia del fármaco como para disminuir su toxicidad. “Se está estudiando si los corticoides tienen más sentido por la mañana o si la ebastina actúa mejor por la noche. La producción de melatonina aumenta a partir de las 21 o 22 horas, así que si alguien necesita tomar, lo lógico sería hacerlo a partir de esa hora. Y hay estudios retrospectivos en melanoma y cáncer de mama que asocian la administración de inmunoterapia por la mañana a una mayor supervivencia global y una menor toxicidad. En linfoma difuso de célula grande b se aprecia que la hora aumenta la eficacia en mujeres, pero esto no se ve en hombres”, enumera.

"Más allá del envejecimiento, no se piensa en el factor tiempo cuando se plantean experimentos. Es importante ponerlo encima de la mesa porque si nos hicieran una fotografía molecular o epigenética, no tenemos nada que ver por la noche y por el día"

Antonia Tomás Loba — Investigadora Ramón y Cajal

“Más allá del envejecimiento, no se piensa en el factor tiempo cuando se plantean experimentos. Es importante ponerlo encima de la mesa porque si nos hicieran una fotografía molecular o epigenética, no tenemos nada que ver por la noche y por el día”, explica la investigadora Ramón y Cajal por la Universidad de Murcia y experta en cronobiología Antonia Tomás Loba, que trabaja en cáncer hepático. “Hay tumores para los que no se pronostica un gran incremento, pero en el caso del hígado se estima que va a aumentar entre un 40% y un 50% para 2040. Sin embargo, no se prevé que el consumo de alcohol, uno de los principales factores de riesgo, vaya a crecer en la misma medida, así que nos hemos planteado si nuestro comportamiento podría estar relacionado con ese aumento de la incidencia”, explica.

Ese comportamiento que investigan en la Universidad de Murcia se centra en la cronodisrupción, la controversia que se genera cuando nuestro reloj molecular indica que es de noche, pero el exterior nos dice que es de día. “Por la noche estamos expuestos a luz artificial, así que el tiempo interno que miden las células no va acorde con el externo”, explica Tomás Loba, que trabaja en modelos animales, con roedores nocturnos y diurnos, para determinar “cómo puede ser un factor determinante para el desarrollo de tumores hepáticos”. Además, hay en marcha otra investigación clínica para estudiar el estado de los ritmos biológicos de pacientes que llegan a la consulta con hígado graso. “Es un estudio a largo plazo, en el que vamos a monitorizar cómo avanza esta enfermedad, por si puede desembocar en cirrosis y cáncer”, añade.

Trabajar a turnos como factor de riesgo

La Agencia Internacional Para la Investigación del Cáncer (IARAC) considera el trabajo a turnos como un posible cancerígeno. “Hay gran cantidad de estudios epidemiológicos que ven una clara unión entre estos trabajos y el desarrollo de tumores hormonodependientes, como mama, colon y próstata”, indica Tomás Loba. En 2020, una revisión de 12 estudios que analizaban la relación entre la aparición de cáncer de mama en enfermeras, una profesión eminentemente feminizada, con jornadas intensivas y a turnos, determinó que la mayoría de esos trabajos encontraron dicha asociación. Entre las conclusiones, que “la alteración del ritmo circadiano influyó en la expresión de los genes del reloj periférico, al igual que las hormonas reproductivas”. Así, el riesgo en estas trabajadoras “aumentó durante la edad adulta temprana y después de cinco o más años trabajando con seis o más noches consecutivas”.

En el CNIO trabajan en un proyecto similar. “Junto al Biobanco y la Asociación Española de Tripulantes de Cabina, queremos detectar mediante la sangre de estos tripulantes marcadores inmunitarios, para estudiar cómo los ritmos circadianos se van alterando y si esto puede explicar el desarrollo de otro tipo de alteraciones o patologías”, explica Casanova-Acebes. El grupo de control son los trabajadores que hacen vuelos de corto rango, que serán comparados con aquellos que vuelan con alteraciones de al menos seis horas de perturbación del uso horario.

Esta investigadora lleva más de 17 años estudiando inmunología y ritmos cardiacos, desde que comenzó su tesis en 2006. “Durante toda mi carrera, la fisiología circadiana, estas perturbaciones en el sueño, en los ciclos de descanso, han estado presentes. Es un mecanismo tan primigenio y conservado, que me han generado una curiosidad increíble”, explica. Ahora vive esas alteraciones en su propio cuerpo: “¡Tengo un bebé de cuatro meses! Estoy constipada todos los días, mi inmunidad está destrozada”, bromea.